油／水型脂肪乳或其冻干组合物的应用制造技术

适合于吸入给药（特别是水几乎不溶的药物）的制剂。上述制剂可以冻干脂肪乳形式提供，它是油／水型脂肪乳，其中包含油组分、乳化剂和药物的脂肪乳颗粒成为分散在水中的主要成分，其特征在于：脂肪乳颗粒的平均粒径在５－１００ｎｍ范围内。使用合适的吸入器可从吸入剂容易地形成能到达肺泡的气溶胶颗粒，气溶胶颗粒的粒径易于控制。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及吸入给药用的含有药物的油/水医用脂肪乳。
技术介绍
作为对人体给药的技术，已知的方法包括借助吸入器(如喷雾器)从含药溶液产生细微的气溶胶颗粒的雾，经鼻或口腔吸入此雾。为了采用此方法，必须预先将药物溶于水，当药物难溶于水时，必须用表面活性剂等增溶。即使用吸入器(如喷雾器)将用表面活性剂增溶而制成的医用溶液作为吸入剂进行给药，经此途径给药可能也是不容易的，因为这样的溶液可能是刺激性的或会产生泡沫。吸入治疗的另一个已知方法包括将药物溶于由相当大粒径、被称作脂质微球的囊泡组成的脂肪乳，借助吸入器(如喷雾器)吸入(如日本公开公报平5-70346、日本公开公报平5-124965、日本公开公报平8-301762)。但是，这些脂肪乳的粘度相当高，乳剂囊泡的平均直径大到0.2-0.4μm，即使采用吸入器(如喷雾器)，也几乎不能产生质量中位数气体动力学直径(MMAD)为0.5-5μm、能达到肺泡的微细气溶胶的雾。这些乳剂另外的缺点是因乳剂囊泡体积大，因此不能用0.22μm滤膜过滤将这些乳剂灭菌。专利技术的揭示本专利技术的目的是提供最适合用吸入法给药(特别是微溶于水的药物)的药物组合物。本专利技术的专利技术者在大量研究后发现，包含小至数十纳米的脂肪乳颗粒的分散液的超细油/水脂肪乳极其适合于药物的吸入，并产生了本专利技术。因此，本专利技术涉及以油/水脂肪乳形式吸入使用的脂肪乳，所述油/水脂肪乳包含分散在水中而基本上由油组分、乳化剂和药物组成的脂肪乳颗粒，所述脂肪乳颗粒的平均粒径在5-100nm范围内(下文称作本专利技术的吸入剂)，或其吸入用冻干组合物。本专利技术还包含用吸入法给予脂肪乳的方法，所述脂肪乳为油/水型脂肪乳，包含分散在水中而基本上由油组分、乳化剂和药物组成的脂肪乳颗粒，所述脂肪乳颗粒的平均粒径在5-100nm范围内，或吸入给予其冻干组合物的方法。现在对本专利技术作详细描述。本专利技术中可用的油组分无特别限制，只要是可用于药物制剂的油组分即可，包括(但不限于)植物油、动物油、中性脂质(一、二或三取代的甘油酯)、合成脂质和甾醇衍生物。具体地说，植物油包括豆油、棉籽油、菜籽油、芝麻油、玉米油、花生油、红花油等；动物油包括鱼油及其它；中性脂质包括三油精、三亚油精、三棕榈精、三硬脂精、三肉豆蔻精、三花生四烯精(triarachidonin)等；合成脂质包括azone及其它；甾醇衍生物包括胆固醇油酸酯、胆固醇亚油酸酯、胆固醇肉豆蔻酸酯、胆固醇棕榈酸酯、胆固醇花生酸酯等。这些组份可单独使用或两种或两种以上合用。较佳的油组分包括甘油三酯及主要由其组成的植物油。为了各种实用的目的，以豆油为佳，高纯度豆油(较佳为甘油酯含量99重量％或更高)特别有用。本专利技术的吸入剂中，所述油组分的含量因油和其它组分的种类而异，典型地可为0.1-30w/v％，较佳为1-20w/v％。本专利技术中可用的乳化剂无特别限制，只要它是药学上可接受的，例如可以是磷脂或非离子型表面活性剂。磷脂包括(但不限于)磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、鞘磷脂和卵磷脂。氢化磷脂也可采用。非离子型表面活性剂包括聚亚烷基二醇(如平均分子量为1000-10000、较佳为4000-6000的聚乙二醇)、聚氧亚烷基共聚物(如平均分子量为1000-20000、较佳为6000-10000的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)、氢化蓖麻油聚氧亚烷基衍生物(如氢化蓖麻油聚氧乙烯(20)醚、氢化蓖麻油聚氧乙烯(40)醚、氢化蓖麻油聚氧乙烯(100)醚等)，及蓖麻油聚氧亚烷基衍生物(如蓖麻油聚氧乙烯(20)醚、蓖麻油聚氧乙烯(40)醚、蓖麻油聚氧乙烯(100)醚等)。这些组份可单独使用或两种或两种以上合用。较佳的乳化剂包括蛋黄磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂及其它。为了实用的目的，以蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂为佳。本专利技术吸入剂中的所述乳化剂的含量因乳化剂和其它组分的种类而异，但适当的为0.05-40w/v％，以0.1-20w/v％为佳。油组分对乳化剂(油/乳化剂)的重量比可以是0.1-20，较佳为0.4-6.0，更佳为0.8-1.2(特别是1)。可用于本专利技术的药物无特别限制，但较佳为脂溶性大于水溶性的药物。作为这样的药物，可提到的是所谓脂溶性药物和水不溶性药物。其中包括中枢神经系统药物、外周神经系统药物、感觉器官药物、心血管系统药物、呼吸系统药物、激素、泌尿生殖系统药物、肛门疾病药物、维生素、肝脏疾病药物、抗痛风药物、酶、抗糖尿病药物、免疫抑制剂、细胞激活剂、抗肿瘤药物、放射性药物、抗变态反应药物、抗生素、化学治疗剂、生物药物和体外诊断剂。更具体可通过举例的方式提到下面的药物。1．类固醇药物地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、丙酸倍氯米松、曲安西龙、氢化可的松、氟氢可的松和普拉睾酮，及其盐及其脂溶性衍生物。2．β-肾上腺素能激动剂丙卡特罗、奥西那林、盐酸异丙肾上腺素、吡布特罗、特布他林、海索那林、氢溴酸非诺特罗、硫酸海索那林、硫酸特布他林、硫酸沙丁胺醇、oxyprenaline sulfate、富马酸福莫特罗、盐酸异丙肾上腺素、盐酸吡布特罗、盐酸丙卡特罗、盐酸马布特罗、妥洛特罗，及其盐及其脂溶性衍生物。3．黄嘌呤衍生物二羟丙茶碱、丙羟茶碱、氨茶碱和茶碱，及其盐及其脂溶性衍生物。4．抗生素依西酸喷他脒、头孢甲肟、卡那霉素、新霉素(fradiomycin)、红霉素、交沙霉素、四环素、米诺环素、氯霉素、链霉素、麦迪霉素、两性霉素B、伊曲康唑和制霉菌素，及其盐，及其脂溶性衍生物。5．其它异丙托溴铵、盐酸甲麻黄碱、trimethoquinol hydrochloride、盐酸克仑特罗、氧托溴铵、氟托溴铵(fultropium bromide)、盐酸甲氧那明、盐酸氯普瑞那林(chlorprenaline hydrochloride)、色甘酸钠。本专利技术的吸入剂中药物的配方用量因药物种类和其它组分而异，但合适的可为0.05-20w/v％。此外，在本专利技术中，可将辅助乳化剂和/或乳化稳定剂配制进去。辅助乳化剂和/或乳化稳定剂包括含6-22个碳原子的直链或支链饱和或不饱和脂肪酸，如硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚麻酸、肉豆蔻酸等，及其盐〔如碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐等))；含2-22个碳原子的伯或仲脂肪胺，如乙醇胺、丙胺、辛胺、硬脂胺、油胺等；碱性氨基酸，如赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸、精氨酸等；类固醇，如胆固醇、胆甾烷醇等；及带电物质，如磷脂酸、神经节苷脂、硬脂胺等。这些物质可单独使用或两种或两种以上适当的合用。这些物质的配方用量根据要达到的目的而定，但一般可不大于2w/v％，较佳为不大于1w/v％。此外，配方中还可有药学上可接受的添加剂(如抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲剂、稳定剂等，及佐剂和营养剂)。具体地可提到苯甲酸、抗坏血酸和生育酚。这些物质一般可以适当的量加入，但不必超过10w/v％。按照本专利技术的脂肪乳的平均粒径为5-100nm，较佳为5-70nm，更佳为10-50nm。较佳的是不少于90％脂肪乳颗粒在粒径5-100nm的范围内。当本专利技术吸入剂的脂肪乳颗粒分散在水中时，水可以是例如自来水、纯水、蒸馏水、注射用水、电解质溶液(如盐水)或葡萄糖溶液。本专利技术的吸入剂可被冷冻干燥得到冻干组合物。当以这种冻干剂的形式本文档来自技高网...

【技术保护点】
吸入给药用脂肪乳或其吸入用冻干组合物，它是油／水型脂肪乳，包含分散在水中而基本上由油组分、乳化剂和药物组成的脂肪乳颗粒，其特征在于：所述脂肪乳颗粒的平均粒径在５－１００ｎｍ范围内。

【技术特征摘要】
JP 1998-3-5 053159/981．吸入给药用脂肪乳或其吸入用冻干组合物，它是油/水型脂肪乳，包含分散在水中而基本上由油组分、乳化剂和药物组成的脂肪乳颗粒，其特征在于所述脂肪乳颗粒的平均粒径在5-100nm范围内。2．如权利要求1所述的脂肪乳或其吸入用冻干组合物，其中所述脂肪乳的油组分的比例在0.1-30w/v％范围内，所述乳化剂的比例在0.05-40w/v％范围内。3．如权利要求1或2所述的脂肪乳或其吸入用冻干组合物，其中所述油组分与所述乳化剂的重量比例(油/乳化剂比例)在0.1-20范围内。4．如权利要求1-3之一所述的脂肪乳或其吸入用冻干组合物，其中所述油组分是植物油或甘油酯，乳化剂是磷脂或非离子型表面活性剂。5．如权利要求4所述的脂肪乳或...

【专利技术属性】
技术研发人员：园家晓，关纯造，
申请(专利权)人：日本新药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]