一种维A酸脂肪乳注射液及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种维A酸脂肪乳注射液，其包括以下组分：维A酸，注射用油，乳化剂，稳定剂，等渗调节剂和注射用水，其中，各组分的浓度为：维A酸0.02～10mg/ml，注射用油5～30g/ml，乳化剂0.8～3.0g/mL，稳定剂0.1～2.0g/ml，等渗调节剂2～3g/ml。本发明专利技术的脂肪乳注射液，经检测其质量外观均一，平均粒径在500nm以下，pH5.0～9.0，可供注射使用。本发明专利技术制备的维A酸脂肪乳注射液及其长循环制剂载药量大、稳定性好、制备工艺简单可行，可用于治疗急性早幼粒细胞白血病及肝癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、宫颈癌、中枢神经系统肿瘤等癌症的治疗。有望成为新的维A酸临床给药制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种维A酸脂肪乳注射液及其制备方法。
技术介绍
急性早幼粒性白血病(APL)被认为是最凶险的一种白血病，病人骨髓里积累大量的不成熟的早幼粒细胞，且具有严重的出血症状。该病的病因已经研究得比较清楚，主要是两条染色体t(15 ；17)易位，该易位导致分别定位于染色体15q22和17q21的早幼粒细胞白血病(promyelocytic leukemia, PML)基因禾口维 A 酸受体 α (retinoic acid receptor α， RARa )基因融合，在结合点就出现一个新的融合基因PML-RARa，它编码一个融合蛋白，最终导致细胞癌变。我国是最早开始进行维A酸(ATRA)研究的国家，早期维A酸主要用于急性早幼粒白血病Μ3型(APL)的治疗，起诱导分化作用。1985年，上海血液研究所王振义教授在国际上率先应用维A酸治疗APL患者取得成功，80%以上患者可以完全缓解；在临床上极大地提高了急性早幼粒细胞白血病病人的完全缓解率和长期生存率，使APL成为第一种基本可以被治愈的急性髓细胞性白血病。王振义教授也因此于2011年1月14日获得2010年度国家最高科学技术奖。维A酸是通过靶向结合到癌蛋白PML-RAR的维A酸受体(RAR)结构域，重新启动髓系细胞的分化基因调控网络，从而诱导白血病细胞分化成熟继而凋亡的，近期该药也用于肝癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、宫颈癌、中枢神经系统肿瘤等癌症的治疗。一直以来，维A酸主要以口服给药方式来治疗APL。临床应用的维A酸制剂主要是维A酸片剂和维A酸胶囊。然而，维A酸的口服制剂在临床实践中存在一些缺陷1)在体内降解快，血药浓度波动大，生物利用度约为50%，可产生较大不良反应和耐药性。2)由于维A酸的在水中的溶解度极低，在不同的病人中，维A酸的生物利用度差异很大。3)对于吞咽或吸收困难的病人，及儿童患者来说，也不适合维A酸的口服给药。从药物制剂角度解决上述问题的最有效办法是研制可以经静脉直接用药的静脉滴注给药剂型。到目前为止，国内还没有上市的维A酸注射液用于临床。维A酸在水中溶解度约为60ng/mL，在正辛醇中溶解度约为300 μ g/mL，属于水溶性和脂溶性都很差的药物， 这成为将维A酸制成注射剂的一个主要障碍。国内外进行了大量药剂学方法研究，主要集中在将维A酸制成β -环糊精包合物和脂质体的研究，均因载药量低，重现性和稳定性差， 或因成本高、工业化规模生产的问题难以解决，而无法予以工业化应用。Muller等研制开发了一种借助高压均质技术、无需有机溶剂就能大幅增溶药物的技术(solubilisation by emulsification，简称SolEmuls技术)，即将难溶性药物以微粉或是纳米晶体表面活性剂溶液的形式加入空白乳剂中，经高压乳勻，得到含药脂肪乳。 SolEmuls技术的主要特点在于(1)均质次数较多，一般高达15 20个循环，远远高于普通载药脂肪乳的2 8次；(2)为了加速药物溶解，将药物加至乳剂中之前应先粉碎成纳米分散体系；(3)所采用的均质压力更高。通过这种技术，足够量的难溶性药物可以结合到脂肪乳的亲脂核内或插入油水界面的乳化膜。Muller等用该法将油水均难溶的药物卡马西平、两性霉素B及伊曲康唑等制成静脉注射乳剂。脂肪乳作为药物载体能增加难溶或不溶性药物的溶解度，提高药物稳定性和生物利用度，减小药物刺激性，使药物产生靶向性，并且具有很好的耐受性和安全性，是一种成熟且安全的剂型。目前已有多种载药脂肪乳上市如地西泮(Diazemuls)、丙泊酚 (Diprivan)、全氟碳(Fluosol)、依托咪酯(Etomidat Lipuro)、前列腺素 El (Liple)复合脂溶性维生素(Vitalipid)、棕榈酸地塞米松(Limethason)、丁酸氯维地平(Cleviprex)等静脉注射脂肪乳剂，以及环孢菌素A(Restasis)和二氟泼尼酯(Durezol)眼用脂肪乳剂。若将维A酸制成载药脂肪乳注射液，将使维A酸通过脉管内给药成为可能，但脂肪乳粒子在体循环中容易被网状内皮吞噬系统(reticuloendothelial-system，RES)识别和吞噬，使得药物在血中的循环时间较短，不能够维持有效的血药浓度。聚乙二醇是水溶性、无生物活性、无毒、柔软的线性高分子，价廉易得、可以大规模生产、分子量易于控制、具有良好的物理化学性质。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术提供了一种维A酸脂肪乳注射液，并提供了其制备方法。本专利技术是通过以下技术方案实现的一种维A酸脂肪乳注射液，其包括以下组分维A酸，注射用油，乳化剂，稳定剂，等渗调节剂和注射用水，其中，各组分的浓度为维A酸0. 02 10mg/ml，注射用油5 30g/ ml，乳化剂0. 8 3. 0g/mL，稳定剂0. 1 2. 0g/ml，等渗调节剂2 3g/ml。所述维A酸脂肪乳注射液90%以上乳滴粒径低于1 μ m,无大于5 μ m的乳滴。所述维A酸脂肪乳注射液的平均粒径均小于500nm，粒度分布均勻，pH在5. 0 9.0，可供注射使用，用于治疗白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、宫颈癌、中枢神经系统肿瘤等疾病。所用注射用油为长链甘油三酯或中链甘油三酯或两者任意比例的混合物。所述长链甘油三酯为大豆油、花生油、橄榄油、芝麻油、红花油、棉籽油、玉米油、藏红花油、蓖麻油、葵花子油、海狸油、茶油或椰子油中的一种或任意两种或两种以上任意比例的混合物。所述乳化剂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、合成磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、普郎尼克F-127、甘油单油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油或聚乙二醇类脂衍生物中的一种或任意两种或两种以上任意比例的混合物。优选的，乳化剂为聚乙二醇类脂衍生物，或进一步地再包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷月旨、合成磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、普郎尼克F-127、甘油单油酸酯或聚氧乙烯蓖麻油中的一种或任意两种或两种以上任意比例的混合物。所述稳定剂为油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、肝胆酸钠、胆固醇或聚乙二醇类脂衍生物中的一种或任意两种或两种以上任意比例的混合物。优选的，稳定剂为聚乙二醇类脂衍生物，或进一步地再包括油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、肝胆酸钠或胆固醇中的一种或任意两种或两种以上任意比例的混合物。所述聚乙二醇类脂衍生物是聚乙二醇-脑磷脂衍生物、聚乙二醇-胆固醇衍生物、聚乙二醇-二-脂肪酸甘油酯衍生物、聚乙二醇-脂肪酸酯衍生物、聚乙二醇-脂肪胺衍生物或聚乙二醇-脂肪醇衍生物中的一种。 所述聚乙二醇类脂衍生物中，聚乙二醇高分子的链长在1000 5000之间。所述等渗调节剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、葡萄糖或氯化钠中的一种或任意两种或两种以上任意比例的混合物。一种维A酸脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于，步骤如下(1)将注射用油和稳定剂混合，搅拌均勻，制成油相；(2)将乳化剂、等渗调节剂和维A酸混合，加水适量(因为步骤5中还有定容的过程，所以此步加水量适量即可，无特殊要求)，搅拌均勻，高速剪切后移入高压乳勻机，勻化制成水相；(3)将油相在搅拌下倒入水相中，高速剪切制成载药初乳；(4)将载药初乳移入高压乳勻机，勻化；(5)将步骤(4)所得脂肪乳用注射用水定容，保证维A酸浓度在0本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种维Ａ酸脂肪乳注射液，其特征在于，其包括以下组分：维Ａ酸，注射用油，乳化剂，稳定剂，等渗调节剂和注射用水，其中，各组分的浓度为：维Ａ酸０．０２～１０ｍｇ／ｍｌ，注射用油５～３０ｇ／ｍｌ，乳化剂０．８～３．０ｇ／ｍＬ，稳定剂０．１～２．０ｇ／ｍｌ，等渗调节剂２～３ｇ／ｍｌ。

【技术特征摘要】
1.一种维A酸脂肪乳注射液，其特征在于，其包括以下组分维A酸，注射用油，乳化齐U，稳定剂，等渗调节剂和注射用水，其中，各组分的浓度为维A酸0. 02 10mg/ml，注射用油5 30g/ml，乳化剂0. 8 3. Og/mL，稳定剂0. 1 2. Og/ml，等渗调节剂2 3g/ml。2.根据权利要求1所述的一种维A酸脂肪乳注射液，其特征在于所用注射用油为长链甘油三酯或中链甘油三酯或两者任意比例的混合物。3.根据权利要求2所述的一种维A 酸脂肪乳注射液，其特征在于所述长链甘油三酯为大豆油、花生油、橄榄油、芝麻油、红花油、棉籽油、玉米油、藏红花油、蓖麻油、葵花子油、 海狸油、茶油或椰子油中的一种或任意两种或两种以上任意比例的混合物。4.根据权利要求1所述的一种维A酸脂肪乳注射液，其特征在于所述乳化剂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、合成磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、普郎尼克F-127、甘油单油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油或聚乙二醇类脂衍生物中的一种或任意两种或两种以上任意比例的混合物。5.根据权利要求1所述的一种维A酸脂肪乳注射液，其特征在于所述稳定剂为油酸、 油酸钠、胆酸、胆酸钠、肝胆酸钠、胆固醇或聚乙二醇类脂衍生物中的一种或任意两种或两种以上任意比例的混合物。6.根据权利要求4或5所述的一种维A酸脂肪乳注射液，其特征在于所述聚乙二醇类脂衍生物是...

【专利技术属性】
技术研发人员：张娜，张娟，王丽丽，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：88