局部用无水皮肤制剂制造技术

本发明专利技术提供一种用于局部传递一种或多种药物的无水组合物，该组合物含：（Ａ）渗透增强剂／溶剂，选自醇、丙二醇或它们的混合物；（Ｂ）保湿剂／溶剂，选自聚乙二醇、甘油、山梨醇、木糖醇、或它们的任意组合；和（Ｃ）无水载体。在另一实施例中，本发明专利技术提供的用于局部传递一种或多种药物的无水组合物含：（Ａ）渗透增强剂／溶剂，选自醇、丙二醇或它们的混合物；（Ｂ）保湿剂／溶剂，选自聚乙二醇、甘油、山梨醇、木糖醇、或它们的任意组合；（Ｃ）无水载体；和（Ｄ）一种或多种药物。本发明专利技术还提供一种向需要治疗的动物局部传递药物的方法，所述方法包括局部给予动物本发明专利技术组合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及局部用无水皮肤制剂，它疗效高，毒性低，并能引导或加强活性药物向皮肤的传递，从而得到更好、更高的治疗指数。本专利技术还涉及制造和使用上述组合物的方法。
技术介绍
已知，醇、多元醇(例如丙二醇)、表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯，如对羟基苯甲酸甲酯)、酸(例如山梨酸)和溶剂单独使用或在局部制剂中使用会导致刺激、过敏或变应性皮肤反应，及／或成为皮肤渗透增强剂。保湿剂(例如甘油)、溶剂(例如聚乙二醇)、防晒剂(例如氧化锌)和表面活性剂属于妨碍活性药物渗入皮肤的物质。参见，Angleini，G．Contact Dermatitis 7，1981；Belmonte，J．Pham Sci．67517，1978；Catanzaro，J．M．J．Am．Acad．Dermatol24(1)，1981；Cooper，J．Pharm Sci．731153，1984；Faucher，J Am Oil Chem Soc56776，1979；Lahti，A．Contact Dermatitis 29，1993；Trancik，R．J．，ContanctDermatitis 8，1982；Wahlberg，J．E．Acta Derm Venereol 64，1984；Zatz，J．L．J SocCosmet Chem 34327，1983。Patel等的美国专利4，855，294公开了一种含甘油组合物和一种降低透皮(即，通过药物实际通过皮肤或黏膜组织来传递)药物增强剂组合物对皮肤刺激的方法。自40年代起，基于糖皮质类固醇的组合物被用于治疗皮肤炎症。国际专利申请WO92／18113公开一种用于漱口的液体溶液，其中含抗真菌药物和类固醇。Hogi，F．Mykosen 23(8)426，1980报道了酮康唑在曲安奈德存在下的活性。最近显示，酮康唑组合物能有效治疗真菌感染。皮肤病一般有炎症与真菌感染相伴发生的特点，因为，皮肤发炎的过程为致病微生物的生长和繁殖创造了适宜的条件。所以，单用消炎药或抗真菌药治疗，往往不足以治愈各种皮肤病。美国专利5，654，293和EP专利公开0680328描述一种局部用水包油乳液和药物组合物，分别含酮康唑和丙酮化糖皮质类固醇，pH在2．5以上6以下。但是，从美国专利5，002，938和5，110，809可知道，将17-酯类固醇与咪唑类抗真菌药混合存在稳定性问题。因为类固醇在酮康唑存在下不稳定，无法制备同时含酮康唑和糖皮质类固醇的制剂。至今，仍未获得针对皮肤、用于治疗皮肤病、局部用稳定、有效且无毒的疗法。因此需要有关制造这类组合物的新方法。专利技术概述本专利技术实施例之一提供了一种用于局部传递一种或多种药物的无水组合物。这类组合物含有(A)渗透增强剂／溶剂，选自醇、丙二醇或它们的混合物；(B)保湿剂／溶剂，选自聚乙二醇、甘油、山梨醇、木糖醇、或它们的任意组合；和(C)无水载体。本专利技术另一实施例提供的用于局部传递一种或多种药物的无水组合物含有(A)渗透增强剂／溶剂，选自醇、丙二醇或它们的混合物；(B)保湿剂／溶剂，选自聚乙二醇、甘油、山梨醇、木糖醇、或它们的任意组合；(C)无水载体；和(D)一种或多种药物。本专利技术另一实施例提供向需要治疗的哺乳动物或人患者等动物局部传递一种或多种药物的方法。所述方法包括局部给予动物上述组合物。本专利技术详细描述本专利技术的组合物通常是乳膏、凝胶、软膏、洗液或液剂。这些组合物无水，因为不需要加水。但是，组合物可能含有与各组分一定量的结合水。通常，这些水少于组合物总重量的10％。较好的是，本专利技术组合物完全无水。适用于本专利技术的渗透增强剂／溶剂是醇类，包括但不限于乙醇、丙二醇、或它们的混合物。本专利技术合适的保湿剂／溶剂包括但不限于聚乙二醇、甘油、山梨醇、木糖醇或它们的各种形式的组合。合适的无水载体包括但不限于与醇类渗透增强剂相同或不同的醇。这类醇包括异丁醇和异丙醇等。可以本专利技术组合物局部传递的药物包括但不限于抗真菌药、抗菌剂、抗病毒药、抗痤疮药、抗衰老药、止痒药、防晒剂、肤色调节剂、生发剂、生发抑制剂、脱毛剂、去屑剂、抗脂溢剂、抗牛皮癣剂、蜕皮剂、愈创剂、抗寄生虫药、皮脂调节剂、免疫调节剂、激素、植物性药物、湿润剂、收敛剂、清洁剂、增敏剂、抗生素、抗刺激药、麻醉剂、镇痛剂、类固醇、消炎药、组织愈伤剂、组织再生剂、维生素A等维生素、氨基酸、肽、矿物质、包括α羟基酸和β羟基酸的羟基酸，或以上所述的任意组合。类固醇例如糖皮质类固醇等，尤其是地奈德。抗真菌药例如酮康唑等。抗生素例如红霉素等。本专利技术组合物可包含的其他成分包括但不限于润滑药、螯合剂、pH调节剂、抗氧化剂、胶凝剂、增稠剂、色素、香料、UV稳定剂、防晒剂，或以上所述的任意组合。pH调节剂例如苹果酸、乳酸、柠檬酸、乙二酸、苯甲酸、抗坏血酸、或以上所述的任意组合，等等。抗氧化剂例如没食子酸丙酯、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、例如α生育酚的生育酚，或以上所述的任意组合，等等。增稠剂例如羟基丙基纤维素。本专利技术组合物中各组分的含量就是足以实现该组分功用的量。例如，渗透增强剂的量一般即渗透增强有效量。较好的是，以组合物总重为100份，组合物含约1．0-50wt％渗透增强剂／溶剂，约10-80wt％保湿剂／溶剂，润滑剂和外观改善剂共约0-10wt％，螯合剂和pH调节剂共约0-2wt％，约0-2wt％抗氧化剂，胶凝剂和增稠剂共约0-5wt％，和无水载体。较好的是，羟丙基纤维素胶凝剂约占组合物总重的0-3％。以组合总重为100份，具体药物的含量优选约0．0001-20％，约0．5-3％更好，最好约2％的抗真菌，特别是剂酮康唑；约0．0001-10％，约0．01-2．0％更好，最好约0．05％糖皮质类固醇，特别是地奈德；约0．001-0．5％，最好约0．02-0．1％维生素，特别是全反式维生素A酸(维A酸)；约0．01-10％，最好约0．1-3％抗生素，特别是红霉素。渗透增强剂、溶剂和载体的含量可相互平衡，以使药物增溶。根据所含药物的治疗有效量，局部给予本专利技术组合物。可在一主容器内将渗透增强剂／溶剂、保湿剂／溶剂和无水载体混合均匀，制备成本专利技术的组合物。然后加入药物或活性物质，混合均匀。然后，加入各种螯合剂、pH调节剂、抗氧化剂、润滑剂、外观改善剂、香料、UV稳定剂、防晒剂、色素等，混合均匀。然后加入增稠剂和胶凝剂，混合均匀。然后，包装最终产物。优选实施例的描述以下实施例说明本专利技术，但不限制本专利技术。若非另作说明，所有含量都是基于组合物总重的百分数。实施例1制备用于局部给予的酮康唑和地奈德的无水组合物，配方为表1。 比较实施例1A-C制备表2-4配方的组合物。 实施例2制备用于局部给予的全反式维生素A酸(维A酸)的无水组合物，配方见表5。 实施例3局部给予红霉素的无水组合物，配方见表6。实施例4和比较实施例4A皮肤炎症试验已知局部涂以佛波酯可诱导皮肤炎症。已知皮质类固醇以剂量依赖性方式高效减轻佛波酯(例如TPA)诱导的炎症。所以，用该模型评价皮质类固醇的相对消炎活性。用实施例1(实施例4)和比较实施例1A(比较实施例A4)进行减轻皮肤炎症(TPA耳水肿小鼠模型)的剂量效应研究。结果见表本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于局部传递一种或多种药物的无水组合物，该组合物含：（Ａ）渗透增强剂／溶剂，选自醇、丙二醇或它们的混合物；（Ｂ）保湿剂／溶剂，选自聚乙二醇、甘油、山梨醇、木糖醇、或它们的任意组合；和（Ｃ）无水载体。

【技术特征摘要】
US 1998-12-4 09/205,4741．一种用于局部传递一种或多种药物的无水组合物，该组合物含(A)渗透增强剂／溶剂，选自醇、丙二醇或它们的混合物；(B)保湿剂／溶剂，选自聚乙二醇、甘油、山梨醇、木糖醇、或它们的任意组合；和(C)无水载体。2．根据权利要求1所述组合物，其中所述渗透增强剂／溶剂是乙醇。3．根据权利要求1所述组合物，其中所述保湿剂／溶剂是甘油。4．根据权利要求1所述组合物，其中所述无水载体是与所述渗透增强剂／溶剂相同或不同的醇。5．根据权利要求1所述组合物，还含有(D)润滑剂；(E)螯合剂；(F)pH调节剂；(G)抗氧化剂；(H)胶凝剂；(I)增稠剂；(J)色素；(K)香料；(L)UV稳定剂；(M)防晒剂；或(N)以上所述的任意组合。6．根据权利要求5所述的组合物，其中所述pH调节剂选自苹果酸、乳酸、柠檬酸、乙二酸、苯甲酸、抗坏血酸，或以上所述的任意组合。7．根据权利要求5所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自没食子酸丙酯、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、生育酚，或以上所述的任意组合。8．根据权利要求5所述的组合物，其中所述增稠剂是羟丙基纤维素。9．根据权利要求5所述的组合物，以组合物总重为100份计，含1．0-50％所述渗透增强剂／溶剂，10-80％保湿剂／溶剂，润滑剂和外观改善剂共0-10％，螯合剂和pH调节剂共0-2％，0-2％抗氧化剂，胶凝剂和增稠剂共0-5％，和无水载体。10．根据权利要求9所述的组合物，所述胶凝剂为组合物总重3％的羟丙基纤维素。11．一种用于局部传递一种或多种药物的无水组合物，该组合物含(A)渗透增强剂／溶剂，选自醇、丙二醇或它们的混合物；(B)保湿剂／溶剂，选自聚乙二醇、甘油、山梨醇、木糖醇、或它们的任意组合；(C)无水载体；和(D)一种或多种药物。12．根据权利要求11所述组合物，所述药物被增溶。13．根据权利要求11所述组合物，其中所述渗透增强剂／溶剂是乙醇。14．根据权利要求11所述组合物，其中所述溶剂是甘油。15．根据权利要求11所述组合物，其中所述无水载体是与所述渗透增强剂相同或不同的醇。16．根据权利要求11所述组合物，其中所述的药物选自抗真菌药、抗菌剂、抗病毒药、抗痤疮药、抗衰老药、止痒药、防晒剂、肤色调节剂、生发剂、生发抑制剂、脱毛剂、去屑剂、抗脂溢剂、抗牛皮癣剂、蜕皮剂、愈创剂、抗寄生虫药、皮脂调节剂、免疫调节剂、激素、植物性药物、湿润剂、收敛剂、清洁剂、增敏剂、抗生素、抗刺激药、麻醉剂、镇痛剂、类固醇、消炎药、组织愈伤剂、组织再生剂、维...

【专利技术属性】
技术研发人员：KM伯内特，ES库尔茨，
申请(专利权)人：强生消费者公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]