包含噻托铵盐的用于吸入的气雾制剂制造技术

本发明专利技术是关于一种溶于水的药物上可接受的替托品盐的无推进剂的气雾制剂。根据本发明专利技术的制剂特别适合于藉助于雾化器而将活性物质形成气雾以在气喘及ＣＯＰＤ症状中以吸入方式施用活性剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是关于溶解于水的药物上可接受的替托品盐的无推进剂的气雾制物。根据本专利技术的制剂特别适合于藉助于喷雾器雾化活性物质通过吸入投药活性物质。优选的适应症为气喘及/或COPD。替托品盐，其化学式为(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基二-2-噻吩乙酰)氧]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.02，4]壬烷，在欧洲专利申请EP 418716 A1已知为溴化替托品。溴化替托品盐具有以下的化学结构 这化合物具有价值的药理特性且以溴化替托品为人所知。替托品及其盐类是高度有效的抗胆碱能的药物。因此在治疗气喘或COPD(慢性阻塞性肺炎)上可提供治疗效益。溴化替托品一水合物在药理上也具有价值。两化合物都是本专利技术优选的目的。
技术实现思路
本专利技术是关于这些化合物的可吸入使用的液体活性物质制剂，其中根据本专利技术的液体制剂合乎高品质标准。为达到活性物质在肺部的最佳活性物质分布，使用合适的吸入器投药无推进气体的液体制剂。特别适合的吸入器为能够在几秒钟内将具有治疗目的所需的剂量的少量液体制剂雾化以形成适合治疗性吸入的气雾剂。在本专利技术范围内，优选的喷雾器为能够在优选的一或两次喷出中，将少于100微升，优选是少于50微升，最佳是少于20微升的活性物质液体雾化，以形成平均颗粒大小小于20微米，优选小于10微米的气雾剂，使得该气雾剂的可吸入部分相当于治疗上有效的量。这种定剂量的吸入性液体药物组合物是以无推进剂方式给药的仪器，在例如国际专利申请WO 91/14468的“雾化装置与方法”以及也在WO 97/12687中，其图6a及6b以及与此有关的描述已有详述。在这种喷雾器中，药物溶液通过高达500巴的高压转变成气雾，指向肺部而喷出。在本说明书范围内，上述参考文献明显地列入全部内部。在这种吸入器中，溶液制剂储存在储存槽中。所使用的活性物质制剂在储存时要有足够稳定是必需的，同时如果可以无须进一步处理可直接投药，以配合其医用目的。此外，它们必须不含任何可能和吸入器相互作用的成分以致于损害吸入器或产生的气雾剂的溶液质量。为将溶液雾化，使用特别的喷嘴，如在WO 94/070607或WO 99/16530中已描述的，两者在本文中作为参考文献。WO 98/27959揭示上述吸入器的溶液制剂，其包含作为添加剂的乙二胺四乙酸的二钠盐(或乙二胺四乙酸二钠二水合物或乙二胺四乙酸二钠)。对使用上述吸入器将水溶性的溶液制剂转变为可吸入性的气雾剂，本说明书倾向使用最低浓度为50mg/100ml的乙二胺四乙酸二钠，以减少雾化的异常。在本文所公开的实施例中，有一种包含溴化替托品的制剂其pH值为3.2或3.4。在这种制剂中，活性物质可溶解于水。乙二胺四乙酸二钠的比例仍为50mg/100ml。令人惊讶的，现在发现替托品盐溶液的水溶性制剂在pH值低于3.2时特别稳定，优选的为低于3.1。另外发现当使用Respimat喷雾器喷雾时，如果乙二胺四乙酸二钠的量介于每100克制剂5毫克和20毫克之间，这类制剂在与现有技术中已知含溴化替托品制剂比较，显示提供组合物的分散减少。根据本专利技术制剂的喷雾质量很好。这样产生的气雾剂对吸入给药有非常良好的特性。此外，根据本专利技术制剂具有改进的稳定性且减少病人对乙二胺四乙酸二钠的负担。因此本专利技术的目的为提供一种含有一药物上可接受的替托品盐且合乎高标准的所需的水溶性活性物质制剂，这对使用上文所提的吸入器达到溶液最佳喷雾效果所必要的。根据本专利技术活性物质制剂必须具有足够高的药物质量，其应有几年储存期的药物稳定性，优选的至少一年，更佳的为两年。另一目的为提供无推进剂的包含替托品盐溶液制剂，使用吸入器在压力下进行雾化，通过产生的气雾剂所输送的组合物在特定范围内可再现性。另一个目标为提供一种以水为溶剂的包含替托品盐的液体制剂的可吸入的制剂，其是稳定的且减少病人对化学物质的负担至最低程度。根据本专利技术，可使用任何药物上可接受的替托品盐作为制剂。当替托品一词使用于本专利技术的范围内时，是作为替托品类的参照。替托品的参照相当于游离的铵的阳离子。替托品盐因此包含一阴离子作为相反离子。可用于本专利技术范围内的替托品盐优选为包含除了替托品外作为相反离子(阴离子)的，还有氯离子，溴离子，碘离子，甲磺酸根离子，对甲苯磺酸根离子及/或甲基硫酸根离子的化合物。在本专利技术范围内优选是溴化替托品盐。在本专利技术范围内溴化替托品的参照通常理解为所有可能的非晶态及晶态的改性的溴化替托品的参照。例如这些可以在其晶体结构中含有溶剂分子。根据本专利技术，在所有溴化替托品的晶体改性中含有水(水合物)是优选的。在本专利技术的范围内特佳的为使用溴化替托品一水合物。本制剂优选为不含有任何其他的不含替托品的活性物质或其药物上可接受的盐的活性物质。根据本专利技术制剂中的一种或多种的替托品盐类溶解于水中。不使用其他溶剂。特别的是，这种制剂没有推进气体。根据本专利技术的制剂优选只含有单一的替托品盐，优选为溴化替托品或溴化替托品一水合物。然而，这种制剂也可能含有不同替托品盐类与溶剂合物的混合物。依据最终的药物制剂的替托品比例，替托品盐的浓度决定于所要达到的治疗效果。大部分对替托品响应的病症，替托品的浓度介于每100克制剂0.01克和每100克制剂0.06克之间。因为制剂的密度为1g/cm3，100克的制剂相当于100ml的体积。在本说明书范围内，“每100ml”或“/100ml”的表达方式，除非不同的陈述，在每种状况下的为每100毫升的制剂。优选为0.015g/100ml至0.055g/100ml的量，更优选为0.02g/100ml至0.05g/100ml的量。最佳的量为每100毫升制剂0.023±0.001克至每100毫升制剂0.045±0.001克。根据本专利技术制剂的pH值为介于2.7和3.1之间，优选为介于2.8和3.05之间，更佳为介于2.80和3.0之间，最佳为2.9。通过添加药理上可接受的酸调整pH值。合乎此目的优选的无机酸实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特别适合的有机酸实例为抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。优选的无机酸为盐酸和硫酸。也可能使用与活性物质形成酸加成盐的酸。在有机酸中抗坏血酸，富马酸和柠檬酸为优选的，最佳为柠檬酸。必要时，也可使用上述酸的混合物，特别在除了具有酸化性质外还具有其他性质的酸的情况下，例如作为调味剂或抗氧化剂的酸，如柠檬酸与抗坏血酸。在上述所提的酸中，清楚指明盐酸和柠檬酸为特别优选。必要时，药理上可接受的碱可用于精确地滴定pH值。适合的碱包括例如碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐。优选的碱金属离子为钠。如果使用这类的碱，必须注意确保包含在最终药物制剂的最终盐与上述酸在药理上是相容的。根据本专利技术，制剂包含乙二胺四乙酸(EDTA)或其一种已知盐类，例如乙二胺四乙酸钠或乙二胺四乙酸二钠二水合物，作为稳定剂或络合物成形剂。使用乙二胺四乙酸二钠为优选。根据乙二胺四乙酸二钠的含量为介于每100毫升制剂5毫克与每100毫升制剂20毫克之间，优选为介于每100毫升制剂5毫克和每100毫升制剂15毫克之间，更佳的为介于每100毫升制剂8毫克和每100毫升制剂12毫克之间，最佳的为每100毫升制剂10毫克。若使用一种不同的乙二胺四乙酸的盐或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物制剂，其包括.一种或多种替托品盐作为活性物质，基于替托品盐其浓度为介于每１００毫升制剂０．０１克与每１００毫升制剂０．０６克之间，其中在该药物制剂中的一种或多种替托品盐是以完全溶解的形式存在.水为唯一的溶剂， .以酸调整ｐＨ值使之介于２．７和３．１之间，优选为２．８和３．０５之间，.药理上可接受的防腐剂，.药理上可接受的络合剂及／或稳定剂及／或任选的一种或多种其他药理可接受的助剂或添加剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2002-4-11 10216036.81.一种药物制剂，其包括一种或多种替托品盐作为活性物质，基于替托品盐其浓度为介于每100毫升制剂0.01克与每100毫升制剂0.06克之间，其中在该药物制剂中的一种或多种替托品盐是以完全溶解的形式存在·水为唯一的溶剂，·以酸调整pH值使之介于2.7和3.1之间，优选为2.8和3.05之间，·药理上可接受的防腐剂，·药理上可接受的络合剂及/或稳定剂及/或任选的一种或多种其他药理可接受的助剂或添加剂。2.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于该替托品盐为和氢溴酸、氢溴酸、氢碘酸、单甲基硫酸酯、甲磺酸与/或对甲苯磺酸的盐类。3.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于该活性物质为溴化替托品。4.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于该活性物质为溴化替托品一水合物。5.根据权利要求1至4中之一的药物制剂，其特征在于使用乙二胺四乙酸或其药理上可接受的盐类作为络合物成形剂。6.根据权利要求1至4中之一的药物制剂，其特征在于使用乙二胺四乙酸二钠作为络合物成形剂。7.根据权利要求6的药物制剂，其特征在于乙二胺四乙酸二钠的存在量介于每100毫升制剂5毫克和每100毫克调配物20毫克之间，优选为介于每100毫升制剂8毫克和每100毫升制剂12毫克之间。8.根据权利要求1至7中之一的药物制剂，其特征在于该pH值介于2.8和3.0之间，优选为2.9。9.根据权利要求1至7中之一的药物制剂，其特征在于以无机酸调整pH值，优选为盐酸。10.根据权利要求1至9中之一的药物制剂，其特征在于基于替托品盐的浓度介于每100毫升制剂0.02克和高至每100毫升制剂0.05克之间，优选为介于每100毫升制剂0.023±0.001克和高至每100毫升制剂0.045±0.001克之间。11.根据权利要求1至10中之一的药物制剂，其特征在于该制剂包含氯苄烷铵作为防腐剂。12.根据权利要求1至11中之一的药物制剂，其特征在于除了水、替托品盐、氯苄烷铵、乙二胺四乙酸二钠、盐酸与视情况选择氯化钠之外，不包含任何其它助剂与添加剂。13.根据权利要求1至12中之一的药物制剂，其特征在于通过将0.057克的溴化替托品一水合物、10毫克无水氯苄烷铵，10毫克乙二胺四乙酸二钠溶解于加至100毫升水中，且用1N盐酸调整pH值至2.9，以制备100毫升制剂。14.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡林德雷赫塞尔，巴巴拉尼克劳斯汉克，克里斯特尔施梅尔泽，皮特拉巴思，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]