镭-223在制备用于治疗影响骨的疾病的药物中的用途制造技术

本发明专利技术描述了用于治疗钙化肿瘤，骨肿瘤，治疗骨骼、骨骼表面和软组织的镭２２３的制备方法、制备的溶液以及用途。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备和使用“钙类似物”碱土放射性核素镭-223用于对准钙化组织例如骨以及包含223Ra的生理学上可接受的溶液。生物医学上使用放射性核素用于缓解疼痛和/或治疗癌症，包括骨表面的预防性治疗以减慢/灭活未被发现的转移，以前是基于β-放射体和转换电子放射体。相当百分比的癌症病人受骨骼转移的影响。多至85％患有晚期肺癌、前列腺癌和乳腺癌的病人发展成骨的转移(Garret，1993；Nielsen等人，1991)。已确立的治疗例如激素治疗、化学疗法和外部放射疗法常常引起暂时的反应，但是最终大多数骨癌病人经历复发(Kanis，1995)。因此强烈需要新的治疗方法以减轻疼痛和减慢肿瘤的发展。对准骨的放射性同位素已经包括在用于治疗骨癌的临床试验中(De Klerk等人，1992，Fossa等人，1992，Lee等人，1996，Silberstein，1996)。这些放射性药物基于β-粒子放射体(Atkins，1998)，近来也基于转换电子放射体(Atkins等人，1995)。迄今为止经美国食品和药物管理局批准的这些化合物中有锶-89(MetastronATM)和153SmEDTMP(LexidronamTM)。锶-89化合物仅仅能够以足以缓解疼痛的量用药，不能用于肿瘤治疗，因为在能够达到有效的抗肿瘤治疗剂量程度之前将会发生显著的骨髓中毒性(Silberman，1996)。最近，一个专利技术人写作一本书(Larsen等人，1999)，其中通过放射剂量测定法表明α-放射体作为亲骨物质比β放射体更有利。即当放射源位于骨表面时，较短射程的a-放射体引起较少骨髓辐射。在该研究中将两个α-放射二膦酸酯骨探查剂与两个具有相似的化学结构和骨亲合力的β-放射化合物相比较。剂量测定法的计算表明，在小鼠中，α-放射体与β-放射体相比骨表面与骨髓剂量比大约高3倍。这表明α-放射骨探查剂也许比放射β粒子-和/或放射电子化合物更具有优点，因为辐射剂量能够更强地浓缩至骨表面上。因为短半衰期(t1/2＝7.2h)以及由于其生产限于全世界仅仅少数地方，砹-211目前在大规模的市场中尚不能得到。除砹-211之外只有少数放射a-粒子的放射性同位素目前被考虑可用于生物医学应用中(Feinendegen等人，1997)。铅-212/铋-212体系以前已经用于制备骨探查剂。与乙二胺-四(亚甲基膦酸)(EDTMP)或1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四(亚甲基膦酸)(DOTMP)配合的铋-212显示了显著的骨亲合力。但是由于铋-212的短半衰期(t1/2＝60.6min)，在放射性药物的摄入阶段中正常组织的辐射将相当多(Hassfjell等人，1994，1997)。与另一个考虑作为生物医学用途的α-放射铋同位素铋-213(t1/2＝46min)相比这将更显著。已经尝试使用β-放射体铅-212(t1/2＝10.6h)作为212Bi的体内发生器。然而，观察到影响高肾积聚的a-放射体的显著易位(Hassfjell等人，1997)。其他可能用于生物医学应用的α-放射放射性同位素是镭同位素224和226。如同其他的11簇碱土金属一样，阳离子状态的镭是天然的骨探查剂。以前已经研究过镭同位素224和226，部分是因为它们的骨亲合力(Loyd等人，1982，1991；Muggenburg等人，1996，Tiller，1971；Raabe等人，1993；Rundo，1978)。由于其长半衰期(1600年)以及其稀有气体氡-222子体(t1/2＝3.8天)，镭-226不被考虑可用于靶的放射性核素治疗。由于其化学性质，氡在体内条件下对于化学键合是惰性的。当它产生自母核衰变时，因此能够迅速地在体内易位(Rundo，1978)。吸入的氡主要溶于体液以及脂肪中并且主要通过呼气从体内除去(Rundo，1978)。在使用骨样品的实验中，Lloyd和Bruenger(1991)报导了在将镭-226给药于狗之后，89.5-94.25％的氡-222从骨中逸出。与镭-226相反，镭-224具有似乎很适合生物医学应用的半衰期(t1/2＝3.64天)。224Ra在医学上被使用多年以治疗强直性脊柱炎(Delikan，1978)。令人遗憾的是，也有显著部份的镭-224的子体同位素从骨中逸出，大概主要由于氡-220(t1/2为55.6s)子体(Lloyd等人，1982；Miiller等人，1971；Rundo，1978)。因此从早先的研究中知道当将镭同位素224Ra和226Ra结合到骨中时，它们的氡子体发生显著的易位，这至少能够部分地解释这两个镭同位素的已知的致癌效果。这可能是为什么在临床上α-放射体没有被评估作为治疗骨癌的骨探查放射性药物的一个原因。本专利技术的目的在于提供可用作药剂的骨探查放射性核素，表明来自其蜕变的放射性衰变产物在其结合到骨中之后没有显著地易位(至少在给药3天之后有效)。本专利技术人显著和有点料想不到的发现，根据骨中定位的223Ra，发生了极少的氡子体(以及来自衰变链的其他的放射性核素)的易位。因此，223Ra系列可以用来照射骨表面，而没有任何显著的放射性核素的易位(包括扩散至骨髓)。此外镭-223，更应该适合作为骨探查的放射性药物，因为其半衰期(11.4天)大约是224Ra的三倍，这使在发生衰变之前更深地结合到骨表面的基质中。同样，也许更重要的是，氡子体氡-219具有短的半衰期(3.9秒)，在氡阶段或作为氡阶段结果其应该减少易位。在223Ra和子体核素衰变过程中放射的四个α-粒子中的三个直接地在223Ra蜕变后立即放射出(Seelman-Eggebert等人，1981)，即作为在223Ra后面初期的三种蜕变，3.9秒219Rnα衰变是具有最长的半衰期的一个(表1)。223Ra链中的最后的α-放射体，211Bi(t1/2＝2.15分钟)跟随β-放射体铅-211的衰变(t1/2＝36.1分钟)，因此也许显示一些易位。然而，如果前体铅-211被截留在骨基质之内，223Ra系列中的最后的α-粒子也可能传送到骨表面区域。另外α-粒子具有高线性能量传递(高-LET)辐射，也就是说对于哺乳动物细胞具有极端地细胞毒性(Hall，1994；Ritter等人，1977)。定位在靶组织中的放射α-粒子的辐射源能够将辐射传送至较小靶区，因此与β-放射体相比降低了正常组织的辐射。本专利技术涉及制备和使用“钙类似物”碱土放射性核素镭-223用于对准钙化组织例如骨以及包含223Ra的生理学上可接受的溶液。在本专利申请中，本专利技术人已经专利技术了223Ra的一种新用途，即作为α-放射的放射性药物用于对准钙化的组织，例如骨表面和骨瘤损伤。依据放射性核素的性质以及存在于本专利申请中实验的实施例表明，镭-223能够适合作为骨探查放射性药物。例如，本专利技术可以通过传送集中的剂量至病人的骨表面用作预防性的癌症治疗，该病人很有可能在骨表面具有未被发现的微小转移瘤。其潜在性用途的的另一个例子将是按照类似于以前描述的用于缓和骨疼痛的放射β粒子和放射电子的放射性药物的方式治疗疼痛的骨部位。定位在骨表面之上和/或钙化肿瘤中的镭-223能够与其子体核素一起传送强的和高度局部剂量的α-粒子，其与目前使用的放射β粒子和/或放射本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备用于生物医学用途的镭－２２３的方法，其特征在于将母体核素装载在含有在无机基质上的ＡＣ－树脂的发生器柱子上，或包括在液／液提取体系中使用ＡＣ－树脂的步骤。

【技术特征摘要】
NO 1999-1-4 199900011.制备用于生物医学用途的镭-223的方法，其特征在于将母体核素装载在含有在无机基质上的AC-树脂的发生器柱子上，或包括在液/液提取体系中使用AC-树脂的步骤。2.根据权利要求1的方法，其特征在于发生器柱子中含有在硅石基质上的甲烷双膦酸衍生物以及在液/液提取步骤中一种或多种P，P′二酯化的亚甲基双膦酸衍生物或其组合被用作相转移剂。3.根据权利要求2的方法，其特征在于发生器柱子中含有在硅石基质上的P，P′二辛基甲烷双膦酸以及在液/液提取步骤中P，P′二辛基的亚甲基双膦酸或P，P′二(2-乙基己基)甲烷双膦酸或其组合被用作相转移剂。4.根据权利要求1-3的方法，其特征在于发生器柱子中含有中和之后得到生理学相容的它们盐溶液的无机酸，优选硝酸或盐酸，以及在液/液提取步骤中使用含有无机酸、优选硝酸或盐酸的水相。5.根据权利要求4的方法，其特征在于所述柱子中无机酸的浓度为0.01M-8M，优选0.1M-2M，更优选0.5M-1M，以及液/液提取中无机酸的浓度为0.01M-8M，优选0.1M-2M，更优选0.8M-1.5M。6.用于体内给药的生理学可接受的制剂，其特征在于除了药理学上可接受的载体和助剂之外，包括溶解的镭-223盐，其中含有或者不合有单个阳离子或几个阳离子的组合作为稳定碱土金属阳离子类似物载体，含有或者不含有预防沉淀和/或胶体产生的一种试剂。7.根据权利要求6的制剂，其特征在于作为稳定碱土金属...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伊H拉森，杰芒德亨里克森，
申请(专利权)人：抗癌治疗发明公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]