心脏灌注和玻连蛋白受体靶向成像剂的同时成像制造技术

本发明专利技术描述一种在哺乳动物中同时成像的方法，包括：ａ）向所述哺乳动物供给玻连蛋白受体靶向成像剂和灌注成像剂；和ｂ）同时检测键接到玻连蛋白受体上的玻连蛋白受体靶向成像剂和灌注成像剂；和ｃ）根据对所述玻连蛋白靶向成像剂和所述灌注成像剂的检测形成图像。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的领域本专利技术提供了可用于诊断癌的新型药物和对病人的肿瘤成像的方法。另外，本专利技术提供了将玻连蛋白受体靶向成像剂与灌注成像剂，如心脏或脑灌注剂结合使用的新型双成像方法。成像剂在本专利技术的同时双同位素成像方法中的结合可用于器官血液流动和αvβ3向上调节位的同时成像。αvβ3表达的增加通常与疾病如癌，动脉硬化症或在血管损害区域中的平滑肌细胞增殖有关或可来自对心脏，脑或外周脉管系统的原血管源性治疗。本专利技术进一步涉及新型药物组合物和组合治疗，包含本专利技术的化合物或其药物可接受的盐，和至少一种选自化学治疗剂和放射敏化剂的试剂。本专利技术还提供可用于监控对新血管源性脉管系统的治疗性血管生成治疗和破坏的新型药物。该药物由结合到在血管生成过程中被向上调节的受体上的靶向部分、任选的连接基团，和治疗有效的放射同位素或诊断有效的可成像部分组成。治疗有效的放射同位素发出足够为细胞毒性的颗粒或电子。可成像部分是发射放射同位素的γ射线或正电子，磁共振成像造影剂，X-射线造影剂，或超声造影剂。本专利技术的背景癌是美国和全世界的主要公共卫生问题。据估计1998年在美国诊断出1百万以上的侵入性癌新病例。疾病的最主要形式是肺，乳房，前列腺，结肠和直肠的实体肿瘤。癌通常通过体外试验和成像步骤的组合而诊断。成像步骤包括X-射线记算机断层，磁共振成像，超声成像和放射核素闪烁照相法。通常，造影剂被供给病人以增强通过X-射线CT，MRI和超声得到的图像，且定位于肿瘤的放射药物的供给是放射核素闪烁照相法所需的。尽管可用于诊断癌的成像步骤是多样的，仍然需要改进的方法。尤其是，可在癌和其它有病状态或良性生理异常情况之间较好地进行区分的方法是所需要的。实现该所需改进的一种方式是向病人供给一种通过结合到仅在肿瘤中表达或在肿瘤中比在其它组织中明显更大程度地表达的受体上而特定地在肿瘤中定位的金属药物。金属药物可随后在某些放射药物的情况下通过其可成像发射或在磁共振成像造影剂的情况下通过其对紧邻附近处的水的松弛速率的影响而外部检测。以前为实现在癌成像和治疗中的这些所需改进进行的努力集中于使用结合到肿瘤细胞表面受体上的放射核素注记单克隆抗体，抗体片断和其它蛋白质或多肽。这些放射药物的特异性往往非常高，但它们存在几个缺点。首先，由于其高分子量，它们一般非常缓慢地从血流中清除，导致图像中的延长的血液背景。另外，由于其分子量它们不容易在肿瘤位上渗出，因此仅缓慢地通过血管外空间扩散至肿瘤细胞表面。这导致非常有限量的放射药物到达受体和因此成像时信号强度非常低。癌成像的另一路径包括结合到肿瘤细胞表面受体上的小分子，如肽的使用。In-111注记躯体稳定素受体结合肽，In-111-DTPA-D-Phe1-octeotide，在许多国家临床上用于使表达躯体稳定素受体的肿瘤成像(Baker等人，Life Sci.，1991，49，1583-91和Krenning等人，Eur.J.Nucl.Med.，1993，20，716-31)。较高剂量的该放射药物已研究用于这些种类癌的可能治疗(Krenning等人，Digestion，1996，57，57-61)。几个小组正在研究In-111-DTPA-D-Phe1-octeotide的Tc-99m标记类似物用于成像和Re-186标记类似物用于治疗的应用(Flanagan等人，U.S.专利No.5,556,939，Lyle等人，U.S.专利No.5,382,654，和Albert等人，U.S.专利No.5,650,134)。血管生成是其中新血管由以前存在的毛细管或毛细血管后微静脉形成的过程；它是包括排卵，胚胎发育，伤口恢复，和在心肌层中的侧血管形成的各种生理过程的一个重要部分。它还是许多病理状态如肿瘤生长和转移，糖尿病性视网膜病和黄斑变性的中心。该过程开始于现有血管内皮细胞响应各种细胞质和生长因子的活化作用。肿瘤释放的细胞活素或血管源性因子通过与用于该因子的特定细胞表面受体的相互作用而刺激血管内皮细胞。活化内皮细胞分泌出使血管的基膜变质的酶。内皮细胞随后增殖和侵入肿瘤组织。内皮细胞分化形成内腔，得到以前存在的血管的新血管支流。新血管随后向肿瘤提供用于进一步生长的营养和一种用于转移的路径。在正常情况下，内皮细胞增殖是非常慢的过程，但它在胚体形成，排卵和伤口愈合过程中在短时间内增加。细胞更新的这种暂时增加受许多生长刺激因子和生长抑制因子的组合的支配。在病理血管生成中，该正常平衡被打破，导致内皮细胞增殖持续增加。已被证实的一些原血管源性因子包括碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，血管生成素，TGF-α，TGF-β，和血管内皮生长因子(VEGF)。而干扰素-α，干扰素-β和凝血栓蛋白是血管生成抑制剂的例子。内皮细胞在细胞外基质中的增殖和迁移以与各种细胞结合分子的相互作用为媒介(Folkman，J.，Nature Medicine，1995，1，27-31)。整联蛋白是内皮细胞借以连接到细胞外基质上，相互连接和连接其它细胞上的不同类的杂二聚细胞表面受体。整联蛋白αvβ3是用于各种具有暴露的三肽Arg-Gly-Asp部分的细胞外基质蛋白质的受体并调节与其配体包括玻连蛋白，纤维结合蛋白，和纤维朊原的细胞结合。整联蛋白αvβ3极少在正常血管上表达，而是明显在各种人肿瘤内的血管细胞上向上调节。αvβ3受体的作用是调节内皮细胞和细胞外基质的相互作用和有助于细胞在血管源性信号方向上的迁移，肿瘤细胞聚居。bFGF或TNF-α导致的血管生成取决于整联蛋白αvβ3的作用，而VEGF导致的血管生成取决于整联蛋白αvβ3(Cheresh等人，科学，1955，270，1500-2)。整联蛋白α1β2和α2β1的表达对内皮细胞表面的影响是VEGF借以促进血管生成的另一重要的机理(Senger等人，Proc.Natl.Acad，Sci USA，1997，84，13612-7)。血管源性因子与内皮细胞表面受体如受体酪氨酸活化酶EGFR，FGFR，PDGFR，Flk-1/KDR，Flt-1，Tek，tie，neuropilin-1，endoglin，内皮唾液酸蛋白，和Ax1相互作用。受体Flk-1/KDR，neuropilin-1，和Flt-1识别VEGF且这些相互作用在VEGF诱导的血管生成中起重要作用。受体酪氨酸活化酶的Tie亚组也显著地在血管形成过程中被表达。因此，需要提供不受不好的扩散或迁移，可能的免疫毒性，有限利用率，和/或缺少特异性影响的肿瘤或新脉管系统成像剂。许多心血管疾病的检测，成像和诊断需要改进，包括再狭窄，动脉硬化症，心肌再灌注损害，和心肌缺血，震昏或梗塞死。最近已经确定，在所有的这些疾病状态下，整联蛋白受体αvβ3起着重要作用。例如，在经历血管成形术或斯藤特固定模放置的约30-50％病人中发生的再狭窄并发症中，新内膜过度增殖和最终再闭塞通过极度增殖表达αvβ3的血管平滑肌细胞而引起(心血管研究，1997，36，408-428；DDT，1997，2，187-199；Current Pharm.Design，1997，3，545-584)。动脉硬化症从起始内皮损害开始，起始内发损害导致大单核细胞在受伤位上的复原和内膜下迁移。生长因子被释放，诱导中间平滑肌细胞增殖和迁本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在哺乳动物中同时成像的方法，包括：ａ）向所述哺乳动物供给玻连蛋白受体靶向成像剂和灌注成像剂；和ｂ）同时检测在玻连蛋白受体上结合的玻连蛋白受体靶向成像剂和灌注成像剂；和ｃ）根据对所述玻连蛋白靶向成像剂和所述灌注成像 剂的检测形成图像。

【技术特征摘要】
US 2001-8-8 60/310,8591.一种在哺乳动物中同时成像的方法，包括a)向所述哺乳动物供给玻连蛋白受体靶向成像剂和灌注成像剂；和b)同时检测在玻连蛋白受体上结合的玻连蛋白受体靶向成像剂和灌注成像剂；和c)根据对所述玻连蛋白靶向成像剂和所述灌注成像剂的检测形成图像。2.根据权利要求1的方法，其中玻连蛋白受体选自αvβ3和αvβ5。3.根据权利要求1的方法，其中玻连蛋白受体是αvβ3。4.根据权利要求1的方法，其中玻连蛋白受体靶向成像剂是诊断性金属药物。5.根据权利要求4的方法，其中诊断性金属药物包含诊断金属和一种化合物，其中所述化合物包含a)能够螯合金属的螯合剂；b)靶向部分，其中靶向部分键接到螯合剂上；和c)靶向部分和螯合剂之间的0-1个连接基团；其中靶向部分是键接到选自αvβ3和αvβ5的玻连蛋白受体上的非肽喹诺酮。6.根据权利要求5的方法，其中化合物具有式(I)(Q)d-Ln-Chor(Q)d-Ln-(Ch)d′(I)其中，Q是式(II)的化合物 包括其立体异构体形式，或其立体异构体形式的混合物，或其药物可接受的盐或前药形式，其中R1e选自 和 Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be独立地是-CH2-或-N(R10e)-；De是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke、Le和Me独立地是-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e独立地选自H，C1-C4烷氧基，NR11eR12e，卤素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C6链烯基，C3-C7环烷基，C3-C7环烷基(C1-C4烷基)，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4个R7e取代的芳基，另外，如果R2e和R3e是相邻原子上的取代基，它们可与它们所连接的碳原子一起共同形成5-7元碳环或5-7元杂环芳族或非芳族环体系，所述碳环或杂环被0-2个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、氨基、CF3和NO2的基团取代；R2ae选自H，C1-C10烷基，C2-C6链烯基，C3-C11环烷基，C3-C7环烷基(C1-C4烷基)，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C2-C7烷基)羰基，芳基羰基，(C2-C10烷氧基)羰基，C3-C7环烷氧基羰基，C7-C11双环烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，和C3-C7环烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e选自H，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C4烷基)羰基，CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e，和N(R11e)R12e；Ue选自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，(CH2)neN(R12)(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，(CH2)neC(＝O)(CH2)me-，(CH2)neS(O)pe(CH2)me-，-(CH2)neNHNH(CH2)me-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，-C(＝O)N(R10e)-，和-N(R10e)S(O)pe-；Ge是N或CR19e；We是-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亚烷基)-，其中亚烷基基团被R8e和被R9e取代R8e和R9e独立地选自H，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17R18be，被0-1个R6e取代的C1-C10烷基，被0-1个R6e取代的C2-C10链烯基，被0-1个R6e取代的C2-C10炔基，被0-1个R6e取代的C3-C8环烷基，被0-1个R6e取代的C5-C6环链烯基，(C1-C10烷基)羰基，C3-C10环烷基(C1-C4烷基)-，被0-3个R6e取代的苯基，被0-3个R6e取代的萘基，包含1-3个N、O、或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和、部分饱和、或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R7e取代，被0-2个R7e取代的C1-C10烷氧基，羟基，硝基，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C6烷基)羰基，芳基(C3-C6烷基)，杂芳基(C1-C6烷基)，CONR18aeR20e，SO2R18ae，和SO2NR18aeR20e，前提是任何以上烷基，环烷基，芳基或杂芳基基团可以是未取代的或独立地被1-2个R7e取代；R6e选自H，C1-C10烷基，羟基，C1-C10烷氧基，硝基，C1-C10烷基羰基，-N(R11e)R12e，氰基，卤代，CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3个选自卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)meMe，和-NMe2的基团取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3个选自卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)peMe，和-NMe2的基团取代，和包含1-3个N、O、或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和，部分饱和，或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R7e取代；R10e选自H，-OH，CF3，C3-C6链烯基，C3-C11环烷基，芳基，(C3-C11环烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)，和被0-2个R6e取代的C1-C10烷基；R11e选自H，羟基，C1-C6烷基，C3-C6链烯基，C3-C11环烷基，(C3-C11环烷基)甲基，C1-C6烷氧基，苄基氧基，芳基，杂芳基，杂芳基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C4烷基)，金刚烷基甲基，和被0-2个R4e取代的C1-C10烷基；R4e选自H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-，(C1-C10烷基)羰基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和杂芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或杂芳基基团被0-2个独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，F，Cl，Br，CF3，和NO2的取代基取代，或者，如果R10e和R11e都是在相同的氮原子上的取代基(如同在-NR10eR11e中)，它们可与它们所连接的氮原子一起共同形成杂环，该杂环选自3-氮杂双环壬基，1，2，3，4-四氢-1-喹啉基，1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基，1-哌啶基，1-吗啉基，1-吡咯烷基，噻吗啉基，噻唑烷基，和1-哌嗪基；所述杂环被0-3个选自以下的基团取代C1-C6烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C3-C7环烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基(C1-C4烷氧基)羰基，C1-C6烷基磺酰基，和芳基磺酰基；R12e选自H，C1-C6烷基，三苯基甲基，甲氧基甲基，甲氧基苯基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，(C1-C6烷基)氨基羰基，C3-C6链烯基，C3-C7环烷基，C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-，芳基，杂芳基(C1-C6烷基)羰基，杂芳基羰基，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，芳基羰基，C1-C6烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基(C1-C6烷基)磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳基(C1-C6烷基)磺酰基，芳基氧基羰基，和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基基团被0-2个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代，CF3，和硝基的取代基取代；R16e选自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，-C(＝O)NHSO2NHR18be，-SO2R18ae，-SO2N(R18be)2，和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e选自H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和杂芳基(C1-C6烷基)；R18ae选自任选地被键接到Ln上的键取代的C1-C8烷基，任选地被键接到Ln上的键取代的C3-C11环烷基，任选地被键接到Ln上的键取代的芳基(C1-C6烷基)，任选地被键接到Ln上的键取代的杂芳基(C1-C6烷基)-，任选地被键接到Ln上的键取代的(C1-C6烷基)杂芳基，任选地被键接到Ln上的键取代的联芳基(C1-C6烷基)，任选地被键接到Ln上的键取代的联芳基，任选地被键接到Ln上的键取代的杂芳基，被3-4个R19e取代的和任选地被键接到Ln上的键取代的苯基，被0-4个R19e取代的和任选地被键接到Ln上的键取代的萘基，和键接到Ln上的键，其中所述芳基或杂芳基基团任选地被0-4个R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e选自H，卤素，CF3，CO2H，CN，NO2，-NR11eR12e，OCF3，C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C11环烷基，C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C1-C4烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO2-，杂芳基，和杂芳基-SO2-，其中所述芳基和杂芳基基团被0-4个选自氢，卤素，CF3，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基的基团取代；R20e选自羟基，C1-C10烷基氧基，C3-C11环烷基氧基，芳基氧基，芳基(C1-C4烷基)氧基，C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C20环烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10环烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10环烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基，(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲氧基，(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲氧基，和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e选自C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C3-C11环烷基，(C3-C11环烷基)甲基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，和被0-2个R7e取代的C1-C10烷基；R22e选自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；Ye选自-COR20e，-SO3H，-PO3H，-CONHNHSO2CF3，-CONHSO2R18ae，-CONHSO2NHR18be，-NHCOCF3，NHCONHSO2R18ae，-NHSO2R18ae，-OPO3H2，-OSO3H，-PO3H2，-SO2NHCOR18ae，-SO2NHCO2R18ae， 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；前提条件如下ne和me选择使得连接R1e和Ye的原子数是8-14；d选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；d’是1-100；Ln是具有下式的连接基团((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h′)x′；W在每种情况下独立地选自O，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s’，(OCH2CH2CH2)s”，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)f；aa在每种情况下独立地是氨基酸；Z选自被0-3个R10取代的芳基，被0-3个R10取代的C3-10环烷基，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-3个R10取代的5-10元杂环体系；R6，R6a，R7，R7a，和R8在每种情况下独立地选自H，＝O，COOH，SO3H，PO3H，被0-3个R10取代的C1-C5烷基，被0-3个R10取代的芳基，被0-3个R10取代的苄基，和被0-3个R10取代的C1-C5烷氧基，NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11，和键接到Ch上的键；R10在每种情况下独立地选自键接到Ch上的键，COOR11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)R11，OH，NHR11，SO3H，PO3H，-OPO3H2，-OSO3H，被0-3个R11取代的芳基，被0-1个R12取代的C1-5烷基，被0-1个R12取代的C1-5烷氧基，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-3个R11取代的5-10元杂环体系；R11在每种情况下独立地选自H，-OPO3H2，-OSO3H，被0-1个R12取代的C1-5烷基，被0-1个R12取代的芳基，包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并被0-1个R12取代的5-10元杂环体系，被0-1个R12取代的C3-10环烷基，被0-1个R12取代的聚亚烷基二醇，被以下物质取代的C1-5烷基被0-1个R12所取代的碳水化合物，被0-1个R12取代的环糊精，被0-1个R12取代的氨基酸，被0-1个R12取代的多羧基烷基，被0-1个R12取代的多氮杂烷基，被0-1个R12取代的肽，其中肽由2-10个氨基酸组成，被3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基、二(膦酰基甲基)甘氨酸、和键接到Ch上的键取代的C1-5烷基；R12是键接到Ch上的键；k选自0，1，和2；h选自0，1，和2；h’选自0，1，和2；g选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；g′选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s’选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s”选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t′选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；x选自0，1，2，3，4，5，和6；x′选自0，1，2，3，4，5和6；Ch是具有选自以下的结构式的诊断金属键接单元 和 A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，和A8在每种情况下独立地选自NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，O，OH，PR13，PR13R14，P(O)R15R16，和键接到Ln上的键；E是键，Ch，或在每种情况下独立地选自以下的间隔基基团被0-3个R17取代的C1-C10烷基，被0-3个R17取代的芳基，被0-3个R17取代的C3-10环烷基，被0-3个R17取代的杂环-C1-10烷基，其中杂环基团是包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环体系，被0-3个R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3个R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-3个R17取代的5-10元杂环体系；R13和R14分别独立地选自键接到Ln上的键，氢，被0-3个R17取代的C1-C10烷基，被0-3个R14取代的芳基，被0-3个R17取代的C1-10环烷基，被0-3个R17取代的杂环-C1-10烷基，其中杂环基团是包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环体系，被0-3个R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3个R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并被0-3个R17取代的5-10元杂环体系，和电子，前提是如果一个R13或R14是电子，那么另一个也是电子；或者，R13和R14结合形成＝C(R20)(R21)；R15和R16分别独立地选自键接到Ln上的键，-OH，被0-3个R17取代的C1-C10烷基，被0-3个R17取代的C1-C10烷基，被0-3个R17取代的芳基，被0-3个R17取代的C3-10环烷基，被0-3个R17取代的杂环-C1-10烷基，其中杂环基团是包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环体系，被0-3个R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3个R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-3个R17取代的5-10元杂环体系；R17在每种情况下独立地选自键接到Ln上的键，＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CHO，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-SR18，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，NO2，-C(＝O)NHOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，C1-C5烷基，C2-C4链烯基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C2-C6烷氧基烷基，被0-2个R18取代的芳基和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环体系；R18，R18a，和R19在每种情况下独立地选自键接到Ln上的键，H，C1-C6烷基，苯基，苄基，C1-C6烷氧基，卤化物，硝基，氰基，和三氟甲基；Pg是硫醇保护基团；R20和R21独立地选自H，C1-C10烷基，-CN，-CO2R25，-C(＝O)R25，-C(＝O)N(R25)2，被0-3个R23取代的C2-C101-烯烃，被0-3个R23取代的C2-C101-烷炔，被0-3个R23取代的芳基，包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-3个R23取代的不饱和5-10元杂环体系，和被0-3个R23取代的不饱和C3-10碳环；或者，R20和R21与它们所连接的二价碳基团一起共同形成 R22和R23独立地选自H，R24，被0-3个R24取代的C1-C10烷基，被0-3个R24取代的C2-C10链烯基，被0-3个R24取代的C2-C10炔基，被0-3个R24取代的芳基，包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-3个R24取代的5-10元杂环体系，和被0-3个R24取代的C3-10碳环；或者，R22、R23共同形成包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的稠合芳环或5-10元杂环体系；a和b表示任选的双键的位置且n是0或1；R24在每种情况下独立地选自＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R25，-C(＝O)R25，-C(＝O)N(R25)2，-N(R25)3+，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OC(＝O)OR25a，-OR25，-OC(＝O)N(R25)2，-NR26C(＝O)R25，-NR26C(＝O)OR25a，-NR26C(＝O)N(R25)2，-NR26SO2N(R25)2，-NR26SO2R25a，-SO3H，-SO2R25a，-SR25，-S(＝O)R25a，-SO2N(R25)2，-N(R25)2，＝NOR25，-C(＝O)NHOR25，-OCH2CO2H，和2-(1-吗啉代)乙氧基；和R25，R25，和R26在每种情况下分别独立地选自氢和C1-C6烷基；或其药物可接受的盐。7.根据权利要求6的方法，其中Q是式(IV)的化合物 包括其立体异构体形式，或其立体异构体形式的混合物，或其药物可接受的盐或前药形式，其中R1c选自 和 R2e和R3e独立地选自H，C1-C4烷氧基，NR11eR12e，卤素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C6链烯基，C3-C7环烷基，C3-C7环烷基(C1-C4烷基)，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4个R7e取代的芳基，或者，如果R2e和R3e是相邻原子上的取代基，它们可与它们所连接的碳原子一起共同形成5-7元碳环或5-7元杂环芳族或非芳族环体系，所述碳环或杂环被0-2个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基，氨基，CF3和NO2的基团取代；R2ae选自H，C1-C10烷基，C2-C6链烯基，C3-C11环烷基，C3-C7环烷基(C1-C4烷基)，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C2-C7烷基)羰基，芳基羰基，(C2-C10烷氧基)羰基，C3-C7环烷氧基羰基，C7-C11双环烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，和C3-C7环烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e选自H，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C4烷基)羰基，CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e，和N(R11e)R12e；Uc选自-(CH2)Ne-，-(CH2)neO(CH2)mc-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，和C(＝O)N(R10e)-；Ge是N或CR19e；R8e选自H，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，被0-1个R6e取代的C1-C10烷基，被0-1个R6e取代的C2-C10链烯基，被0-1个R6e取代的C2-C10炔基，被0-1个R6e取代的C3-C8环烷基，被0-1个R6e取代的C5-C6环链烯基，(C1-C10烷基)羰基，C3-C10环烷基(C1-C4烷基)-，被0-3个R6e取代的苯基，被0-3个R6e取代的萘基，包含1-3个N，O，或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和，部分饱和，或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R7e取代；R9e选自被0-1个R6e取代的C1-C10烷基，被0-2个R7e取代的C1-C10烷氧基，H，硝基，N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羟基，OR22e，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C6烷基)羰基，芳基(C1-C6烷基)，杂芳基(C1-C6烷基)，CONR18aeR20e，SO2R18ae，和SO2NR18aeR20e，前提是任何以上烷基，环烷基，芳基或杂芳基基团可以是未取代的或独立地被1-2个R7e取代；R6e选自H，C1-C10烷基，羟基，C1-C10烷氧基，硝基，C-C10烷基羰基，-N(R11e)R12e，氰基，卤素，CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)peR11e，SO2NR10eR11e，被0-3个选自卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)meMe，和-NMe2的基团取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3个选自卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)peMe，和-NMe2的基团取代，和包含1-3个N，O，或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和，部分饱和，或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R7e取代；R10e选自H，-OH，CF3，C3-C6链烯基，C3-C11环烷基，芳基，(C3-C11环烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)，和被0-2个R6e取代的C1-C10烷基；R11e选自H，羟基，C1-C6烷基，C3-C6链烯基，C3-C11环烷基，(C3-C11环烷基)甲基，C1-C6烷氧基，苄基氧基，芳基，杂芳基，杂芳基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C4烷基)，金刚烷基甲基，和被0-2个R4e取代的C1-C11烷基；R4e选自H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和杂芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或杂芳基基团被0-2个独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，F，Cl，Br，CF3，和NO2的取代基取代，R12e选自H，C1-C6烷基，三苯基甲基，甲氧基甲基，甲氧基苯基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，(C1-C6烷基)氨基羰基，C3-C6链烯基，C3-C7环烷基，C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-，芳基，杂芳基(C1-C6烷基)羰基，杂芳基羰基，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，芳基羰基，C1-C6烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基(C1-C6烷基)磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳基(C1-C6烷基)磺酰基，芳基氧基羰基，和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基基团被0-2个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，和硝基的取代基取代；R16e选自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e选自H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和杂芳基(C1-C6烷基)；R18ae选自任选地被键接到Ln上的键取代的C1-C8烷基，任选地被键接到Ln上的键取代的C1-C11环烷基，任选地被键接到Ln上的键取代的芳基(C1-C6烷基)，任选地被键接到Ln上的键取代的杂芳基(C1-C6烷基)-，任选地被键接到Ln上的键取代的(C1-C6烷基)杂芳基，任选地被键接到Ln上的键取代的联芳基(C1-C6烷基)，任选地被键接到Ln上的键取代的杂芳基，被3-4个R19e取代的和任选地被键接到Ln上的键取代的苯基，被0-4个R19e取代和任选地被键接到Ln上的键取代的萘基，和键接到Ln上的键，其中所述芳基或杂芳基基团任选地被0-4个R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e选自H，卤素，CF3，CO2H，CN，NO2，-NR11eR12e，OCF3，C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C11环烷基，C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C1-C4烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO2-，杂芳基，和杂芳基-SO2-，其中所述芳基和杂芳基基团被0-4个选自氢，卤素，CF3，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基的基团取代；R20e选自羟基，C1-C10烷基氧基，C3-C11环烷基氧基，芳基氧基，芳基(C1-C4烷基)氧基，C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10环烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10环烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10环烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基，(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基，(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基，和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e选自C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C3-C11环烷基，(C3-C11环烷基)甲基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，和被0-2个R7e取代的C1-C10烷基；R22e选自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；和pe是0-2；前提条件为选择ne和me使得连接式(IV)中的R1和-COR20e的原子的数目是8-14；d选自1，2，3，4，和5；d’是1-50；W在每种情况下独立地选自O，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)S″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t’；aa在每种情况下独立地是氨基酸；Z选自被0-1个R10取代的芳基，被0-1个R10取代的C3-10环烷基，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-1个R10取代的5-10元杂环体系；R6，R6a，R7，R7a，和R8在每种情况下独立地选自H，＝O，COOH，SO3H，被0-1个R10取代的C1-C5烷基，被0-1个R10取代的芳基，被0-1个R10取代的苄基，和被0-1个R10取代的C1-C5烷氧基，NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11，和键接到Ch上的键；k是0或1；s选自0，1，2，3，4，和5；s’选自0，1，2，3，4，和5；s”选自0，1，2，3，4，和5；t选自0，1，2，3，4，和5；A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，和A8在每种情况下独立地选自NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，OH，和键接到Ln上的键；E是键，CH，或在每种情况下独立地选自以下的间隔基基团被0-3个R17取代的C1-C10烷基，被0-3个R17取代的芳基，被0-3个R17取代的C3-10环烷基，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并被0-3个R17取代的5-10元杂环体系；R13和R14分别独立地选自键接到Ln上的键，氢，被0-3个R17取代的C1-C10烷基，被0-3个R17取代的芳基，包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-3个R17取代的5-10元杂环体系，和电子，前提是如果一个R13或R14是电子，那么另一个也是电子；或者，R13和R14结合形成＝C(R20)(R21)；R17在每种情况下独立地选自键接到Ln上的键，＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，和2-(1-吗啉代)乙氧基；R18，R18a，和R19在每种情况下独立地选自键接到Ln上的键，H，和C1-C6烷基；R20和R21独立地选自H，C1-C5烷基，-CO2R25，被0-3个R23取代的C2-C51-烯烃，被0-3个R23取代的C2-C51-炔，被0-3个R23取代的芳基，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并被0-3个R23取代的不饱和5-10元杂环体系；或者，R20和R21与它们所连接的二价碳基团一起共同形成 R22和R23独立地选自H和R24；或者，R22、R23共同形成稠合芳环或包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环体系；R24在每种情况下独立地选自-CO2R25，-C(＝O)N(R25)2，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OR25，-SO3H，-N(R25)2，和-OCH2CO2H；和，R25在每种情况下独立地选自H和C1-C3烷基。8.根据权利要求6的方法，其中R1e选自 和 R2e和R3e独立地选自H，C1-C4烷氧基，NR11eR12e，卤素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C6链烯基，C3-C7环烷基，C3-C7环烷基(C1-C4烷基)，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4个R7e取代的芳基，或者，如果R2e和R3e是相邻原子上的取代基，它们可与它们所连接的碳原子一起共同形成5-7元碳环或5-7元杂环芳族或非芳族环体系，所述碳环或杂环被0-2个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基，氨基，CF3和NO2的基团取代；R2ae选自H，C1-C10烷基，C2-C6链烯基，C3-C11环烷基，C3-C7环烷基(C1-C4烷基)，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C2-C7烷基)羰基，芳基羰基，(C2-C10烷氧基)羰基，C3-C7环烷氧基羰基，C7-C11双环烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，和C3-C7环烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e选自H，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C4烷基)羰基，CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e和N(R11e)R12e；Ue选自-(CH2)ne-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，和-NHC(＝O)(CH2)ne；Ge是N或CR19e；R8e是H；R9e选自H，硝基，N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羟基，OR22e，-N(R10e)R11e-N(R16e)R17e，芳基(C0-C4烷基)羰基，芳基(C1-C4烷基)，杂芳基(C1-C4烷基)，CONR18aeR20e，SO2R18ae，和SO2NR18aeR20e，前提是任何以上烷基，环烷基，芳基或杂芳基基团可以是未取代的或独立地1-2个R7e取代；R10e选自H，-OH，CF3，C3-C6链烯基，C3-C6环烷基，芳基，(C3-C6环烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)，和被0-2个R6e取代的C1-C4烷基；R6e选自H，C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基，硝基，C1-C4烷基羰基，-N(R11e)R12e，氰基，卤素，CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3个选自卤素，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，CF3，S(O)meMe，和-NMe2的基团取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3个选自卤素，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，CF3，S(O)peMe，和-NMe2的基团取代，和包含1-3个N，O，或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和，部分饱和，或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R7e取代；R11e选自H，羟基，C1-C4烷基，C3-C6链烯基，C3-C6环烷基，(C3-C6环烷基)甲基，C1-C4烷氧基，苄基氧基，芳基，杂芳基，杂芳基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C4烷基)，金刚烷基甲基，和被0-2个R4e取代的C1-C4烷基；R4e选自H，C1-C4烷基，C3-C7环烷基，C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-，芳基，杂芳基，芳基(C1-C4烷基)-，和杂芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基或杂芳基基团被0-2个独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，F，Cl，Br，CF3，和NO2的取代基取代，R12e选自H，C1-C4烷基，(C1-C4烷基)羰基，(C1-C4烷氧基)羰基，苯基(C1-C4烷基)-，苯基磺酰基，苯基氧基羰基，和苯基(C1-C4烷氧基)羰基，其中所述苯基基团被0-2个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，和硝基的取代基取代；R16e选自-C(＝O)OR18ae-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e选自H，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基(C1-C4烷基)-，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和杂芳基(C1-C6烷基)；R18ae选自任选地被键接到Ln上的键取代的C1-C8烷基，任选地被键接到Ln上的键取代的C3-C11环烷基，任选地被键接到Ln上的键取代的芳基(C1-C6烷基)-，任选地被键接到Ln上的键取代的杂芳基(C1-C6烷基)-，任选地被键接到Ln上的键取代的(C1-C6烷基)杂芳基，任选地被键接到Ln上的键取代的联芳基(C1-C6烷基)，任选地被键接到Ln上的键取代的杂芳基，被3-4个R19e取代和任选地被键接到Ln上的键取代的苯基，被0-4个R19e取代和任选地被键接到Ln上的键取代的萘基，和键接到Ln上的键，其中所述芳基或杂芳基基团任选地被0-4个R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e选自H，卤素，CF3，CO2H，CN，NO2，-NR11eR12e，OCF3，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C4烷基)-，C1-C6烷氧基，C1-C4烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO2-，杂芳基，和杂芳基-SO2-，其中所述芳基和杂芳基基团被0-4个选自氢，卤素，CF3，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基的基团取代；R20e选自羟基，C1-C6烷基氧基，C3-C6环烷基氧基，芳基氧基，芳基(C1-C4烷基)氧基，C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10环烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10环烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10环烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基，(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基，(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基，和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e选自C1-C4烷基，C2-C6链烯基，C3-C6环烷基，(C3-C6环烷基)甲基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，和被0-2个R7e取代的C1-C10烷基；R22e选自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；Ch是 A1选自OH和键接到Ln上的键；A2，A4，和A6分别是N；A3，A5，和A8分别为OH；A7是键接到Ln上的键或键接到Ln上的NH-键；E是被0-1个R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者，Ch是 A1选自OH和键接到Ln上的键；A2，A3和A4分别是N；A5，A6和A8分别是OH；A7是键接到Ln上的键；E是被0-1个R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者，Ch是 A1是NH2或N＝C(R20)(R21)；E是键；A2是NHR13；R13是被R17取代的杂环，所述杂环选自吡啶和嘧啶；R17选自键接到Ln上的键，C(＝O)NHR18和C(＝O)R18；R18是键接到Ln上的键；R24选自-CO2R25，-OR25，-SO3H，和-N(R25)2；和，R25在每种情况下独立地选自氢和甲基。9.根据权利要求6的方法，其中化合物具有式(I)(Q)d-Ln-Chor (Q)d-Ln-(Ch)d′(I)其中，Q是式(II)的化合物 包括其立体异构体形式，或其立体异构体形式的混合物，或其药物可接受的盐或前药形式，其中R1e是 R2e和R3e独立地是H；Ue是-NH(CH2)ne-；Ge是N或CR19e；We是-C(＝O)-N(R10e)-(C2亚烷基)-，其中亚烷基基团被R8e和被R9e取代R8e和R9e独立地选自H和CO2R18be；Ye是-NHSO2R18ae；ne是1；d选自1和2；d’是2；Ln是具有下式的连接基团((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h’)x′；W在每种情况下独立地选自O，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)N R8，C(＝O)，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s’，(OCH2CH2CH2)s”，和(CH2CH2CH2O)t；Z选自包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并被0-3个R10取代的6元杂环体系；R6，R6a，R7，R7a，和R8在每种情况下独立地选自H，SO3H，PO3H，被0-3个R10取代的C1-C5烷基，被0-3个R10取代的芳基，NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHR11，和键接到Ch上的键；R10在每种情况下独立地选自COOR11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)R11，NHR11，SO3H，PO3H，-OPO3H2，-OSO3H，和被0-3个R11取代的芳基；R11在每种情况下独立地选自H，-OPO3H2，-OSO3H，被0-1个R12取代的C1-5烷基，被以下物质取代的C1-5烷基被0-1个R12取代的碳水化合物，被0-1个R12取代的环糊精，二(膦酰基甲基)甘氨酸，和键接到Ch上的键；R12是键接到Ch上的键；k选自0和1；h选自0，1，和2；h’选自0，1，和2；g选自0，1，2，3，和4；g′选自0，1，和2；s选自2和3；s’是2；s”是1；t是1；t′是1；x选自0，1，4，5，和6；x′选自0，1，2，3，4，5和6；Ch是具有选自以下的结构式的诊断金属键接单元 和 A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，和A8在每种情况下独立地选自NR13，NR13R14，S，SH，O，OH，和键接到Ln上的键；E是键，或间隔基基团被0-1个R17取代的C1-C2烷基；R13和R14分别独立地选自氢和电子，前提是如果一个R13或R14是电子，那么另一个也是电子；或者，R13和R14结合形成＝C(R20)(R21)；R17在每种情况下独立地选自键接到Ln上的键，＝O，-CO2R18；R18，R18a，和R19独立地是H；R20和R21独立地选自H，被0-3个R23取代的芳基；R23独立地是R24；R24是-SO3H；或其药物可接受的盐。10.根据权利要求6的方法，其中Q选自3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A小卡彭特，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]