１７－（３－羟基丙基）－１７－羟基类固醇的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种从式（ＩＩＩ）的１７－酮类固醇经由式（Ｖ）的中间体制备式（Ｉ）的１７α－（３－羟基丙基）－１７β－羟基类固醇的方法，其中基团Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ４０、Ｒ４１和Ｒ４２的定义如说明书所述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备17a-(3-羟基丙基)-17l3-羟基类固醇的方法，此方法的中 间体，中间体的制备方法以及这些中间体在制备类固醇21，17-螺内酯，尤其是屈螺酮中的 用途。
技术介绍
式I的17a-(3-羟基丙基)-17!3-羟基类固醇 作为起始物质合成具有药理学活性的类固醇21， 17-羧内酯，例如依匹乐酮(9 a ， 11a-环氧-7a-甲氧基-羰基-3-氧代-17a-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯)、屈螺酮(6 P ， 713 ;15P ，16P-二亚甲基-3-氧代-17a-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯)、螺内酉旨(7 a -乙 酰硫基-3-氧代-17 a -孕甾-4-烯-21， 17-羧内酯)、坎利酮(3_氧代-17 a -孕甾_4， 6-二烯-21，17-羧内酯)和普利酮(613，713-亚甲基-3-氧代-17a-孕甾-4_烯_21， 17-羧内酯)。 这些类固醇21，17-螺内酯的合成是如下进行的使用适当的氧化剂，例如铬 酸(Sam等J.Med.Chem. 1995， 38,4518-4528)、氯铬酸妣啶盐(EP 075189)、妣啶重铬酸 盐(Bittler等；Angew. Chem. 1982，94，718-719 ;Nickisch等LiebigsAnn. Chem. 1988， 579-584)、或者在钌催化剂存在下的溴酸钾(EP 918791)，或者在TEMPO催化剂存在下 用碱金属或者碱土金属的次氯酸盐(W0 2007/009821)，氧化对应的17 a-(3-羟基丙 基)-17P-羟基类固醇； 然后任选地在酸催化消除水分子后得到。 17-(3-羟基丙基)-17-羟基类固醇能够通过氢化17-(3-羟基-1-丙炔基)-17-羟 基类固醇制备。17-(3-羟基-1-丙炔基)-17-羟基类固醇的合成是通过碱引发的丙-l-炔-3-醇加成到对应的17-酮类固醇进行的[Bittler等；Angew. Chem. 1982,94，718-719 ;Nickisch等；J. Med. Chem. 1987， 30， 1403-1409 ;EP075189B1]。 使用丙-l-炔-3醇(丙炔醇)作为官能团化C3结构单元的一个缺点是显著形成副产物(尤其是17-乙炔基类固醇)，这是由于其对碱的不稳定造成的。 总而言之，丙炔醇的不稳定性会导致难于分离得到纯的产物和收率降低。 因此，本专利技术的目的在于提供一种可供选择的方法从对应的式III的17-酮类固醇制备式I的17 a - (3-羟基丙基)-17 13 -羟基类固醇，此方法能够以更高的收率和纯度制备目标化合物。
技术实现思路
本专利技术目的是通过制备式I的17 a -(3-羟基丙基)-17 P -羟基类固醇的方法实现的 该方法包括如下步骤 a)式III的17-酮类固醇 其中R3是氢或者基团 其中R3Q、 R31、 R32彼此独立地是氢、C「C4烷基或者C「C4烷氧基； R5是氢、羟基或者与R6 —起形成双键； R6是氢，与R5或者R7 —起形成双键；或者与R7 —起形成a或13 _CH2基团； R7是氢、C「C4烷基、C「C4烷氧羰基、C「C4硫酰基；与R6 —起形成双键或者a 或P -CH2基团； f是氢、甲基或者乙基； R"是甲基、乙基； R15是氢、CrC4烷基，或者与R16 —起形成_CH2基团或者双键； R16是氢或者与R15 —起形成_CH2基团或者双键， 在碱存在下与式IV的丙-1-炔-3-醇醚反应 <formula>formula see original document page 9</formula> 其中 R4Q、 R41、 R42彼此独立的是氢、C「C4烷基或者C「C4烷氧基； 得到通式V的化合物<formula>formula see original document page 9</formula> b)对化合物V的炔基官能团进行完全的催化氢化，和 c)除去节基保护基。 对于丙炔醇醚(步骤a)加成反应合适的碱是碱金属或者碱土金属的烷氧化物，优 选碱金属的甲醇盐、乙醇盐和叔丁醇盐。已经证实以THF作为溶剂的叔丁醇钾(K0tBu)尤其适合。加成反应的温度范围优选从ot:到5(rc。 为了完全地氢化炔基官能团，根据已知的方法，式V的化合物以溶液或者悬浮液的 形式与氢气在过渡金属催化剂的存在下进行反应(Houben-Weyl)， Volume V/2a， pp. 693-700]。氢化产物可在例如Pd/碳的存在下直接与氢气反应脱除节基，而不必 进行分离和纯化，又或者通过Birch 还原来实现，得到式I的化合物。 用于氢化炔基官能团的催化剂优选Raney镍或者在各种载体材料上的钯。 催化脱苄基化在适当的过渡金属氢化催化剂，优选Pd/碳或者Pd(0H)2/碳存在下 进行。对于此步骤特别适合的溶剂是质子性溶剂，例如乙醇。 作为氢化脱节基化的另一个选择，也可以通过Birch还原来去除节基基团。例如，氢化产物在惰性溶剂混合物中与碱金属(锂、钠、钾)或者碱土金属(钙)反应。使用的溶剂优选是液态朋3或者伯胺与醚溶剂(四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)的混合液。锂或者钠优选作为还原剂。根据本专利技术，Birch还原非常优选在液态NH3和二甲氧基乙烷的混合溶剂中用锂进行。 通过Birch还原得到式I化合物的产率和通过催化脱苄基化得到的产率是相当的。 本专利技术进一步涉及作为中间体的式V化合物及其制备方法，即制备式V化合物的方法， 该方法包括如下步骤 a)式III的17-酮类固醇 其中 R3是氢或者基团 其中R3°、 R31、 R"、彼此独立的是氢、CrC4烷基或者Q-Q烷氧基； R5是氢、羟基或者与R6 —起形成双键； R6是氢，与R5或者R7 —起形成双键；或者与R7 —起形成a或13 _CH2基团； R7是氢、C「Q烷基、C「Q烷氧羰基、C「Q硫酰基；与R6 —起形成双键或者a 或P -CH2基团； f是氢、甲基或者乙基； R"是甲基、乙基； R15是氢、CrC4烷基，或者与R16 —起形成_CH2基团或者双键； R16是氢或者与R15 —起形成_CH2基团或者双键， 在碱存在下与式IV的丙-1-炔-3-醇醚反应，<formula>formula see original document page 11</formula> 其中 R4°、 R41、 R42彼此独立的是氢，C「C厂烷基或者C「Cf烷氧基； 根据本专利技术，优选使用其中式III的17-酮类固醇与式IV的丙-1-炔-3-醇醚反 应的方法，其中R,R"、R"彼此独立地是氢， 即与丙-1-炔-3-醇-苄醚IVa <formula>formula see original document page 11</formula> 根据本专利技术的制备式I化合物的方法是特别适合的，因此，优选在该方法中使用 如下的式III化合物，其中 R5是氢或者羟基； R6是氢或者与R7 —起形成a或|3 _CH2基团； R7是氢或者a或|3 -CH2基团； f是氢、甲基或者乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ的１７α－（３－羟基丙基）－１７β－羟基类固醇的方法　　＊＊＊　Ⅰ　　该包括如下步骤：　　ａ）式Ⅲ的１７－酮类固醇　　＊＊＊　Ⅲ　　其中　　Ｒ↑［３］是氢或者基团　　＊＊＊　　其中Ｒ↑［３０］、Ｒ↑［３１］、Ｒ↑［３２］彼此独立的是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或者Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基；　　Ｒ↑［５］是氢、羟基或者与Ｒ↑［６］一起形成双键；　　Ｒ↑［６］是氢，与Ｒ↑［５］或者Ｒ↑［７］一起形成双键；或者与Ｒ↑［７］一起形成α或β－ＣＨ↓［２］基团；　　Ｒ↑［７］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］硫酰基；与Ｒ↑［６］一起形成双键或者α或β－ＣＨ↓［２］基团；　　Ｒ↑［１０］是氢、甲基或者乙基；　　Ｒ↑［１３］是甲基、乙基；　　Ｒ↑［１５］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，或者与Ｒ↑［１６］一起形成－ＣＨ↓［２］基团或者双键；　　Ｒ↑［１６］是氢或者与Ｒ↑［１５］一起形成－ＣＨ↓［２］基团或者双键，　　在碱存在下与式Ⅳ的丙－１－炔－３－醇醚反应　　＊＊＊　Ⅳ　　其中Ｒ↑［４０］、Ｒ↑［４１］、Ｒ↑［４２］彼此独立的是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或者Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，形成通式Ⅴ的化合物　　＊＊＊　Ⅴ　　ｂ）对化合物Ｖ的炔基官能团进行完全的催化氢化，和　　ｃ）除去苄基保护基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CC黑泽尔霍夫，M彼得森，
申请(专利权)人：拜耳先灵医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]