用于制备具有高纯度的多糖二醛的方法技术

本发明专利技术公开了一种用于制备多糖二醛的方法，所述方法采用沉淀和分离步骤的组合以纯化通过高碘酸盐氧化多糖而形成的多糖二醛。所述方法简单快捷并且提供具有非常低含量含碘物质的多糖二醛。所述多糖二醛尤其适用于制备供医疗应用的水凝胶粘合剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 相关申请的交叉引用本专利申请要求享有美国临时申请序列号60/925, 948 ( 2007年4月20 在本文中完全阐述一样。 专利
本专利技术涉及医用粘合剂领域。更具体地讲，本专利技术涉及用于制备高纯 度形式的多糖二醛的方法，所述多糖二醛可用于制备用于医疗应用的水凝胶粘合剂。
技术介绍
组织粘合剂具有许多潜在的医学应用，包括闭合伤口、在内外科手术 中辅助或替代缝合线或卡钉、将合成的覆盖物或镶嵌物粘连到角膜上、药物 递送装置、以及作为防止术后粘连的防粘阻隔物。常规的组织粘合剂一般不 适用于广泛的粘合剂应用范围。例如，氰基丙烯酸酯基的粘合剂已被用于局 部伤口闭合，但是有毒降解产物的释放则限制它们用于内服应用中。纤维素 基的粘合剂固化緩慢，具有较差的机械强度，并且具有病毒感染的风险。此 外，纤维素基的粘合剂不与下层组织共价连接。已研发了若干类型的水凝胶组织粘合剂，它们具有经改善的粘合性和 胶粘性，并且是无毒的。这些水凝胶一般通过具有亲核基团的组分与具有亲 电基团的组分反应形成，所述亲电基团能够与第一组分的亲核基团反应以经 由共价键合形成交联网络。由于多糖二醛是高度生物相容的并且是可生物降 解的，因此它们已被用作具有亲电基团的组分，用于制备这些水凝胶粘合剂 (参见，例如，Kodokian等人的共同未决且共同拥有的美国专利申请公布 2006/0078536，和Goldmann的美国专利申请公布2005/0002893 )。通常通8过用高硪酸盐氧化多糖来形成多糖二醛(Mo等人，"J. Biomater. Sci. Polymer Edn. ，， ， 11:341-351， ( 2000 );和Halsall等人，"J, Chem. Soc. " , 1947, 1427-1432 )。对于这些水凝月交粘合剂的医疗应用而言，必 须将多糖二醛制备中未反应的高碘酸盐和含石典副产物的量降低至低水平以防 止招致中毒。因此，通常通过大量透析移除含碘物质来纯化多糖二醛 (Kodokian等人，同前；Gold,n,同前；Bondarev等人的SU 1541218; 以及Uraz等人的"Carbohydrate Polymers" 34:127-130 ( 1997 ))。然 而，透析是緩慢的过程，需要许多天，因此不是很适于大规模制备多糖二 醛。作为另外一种选择，使用离子交换树脂可使碘酸盐与用高碘酸盐氧化葡 聚糖制得的葡聚糖二醛分离，如Seitz等人所述("Journal for Praktishe Chemie" (Leipzig) 311 (1) :141-146 (1969))。因此，待解决的问题是提供制备多糖二醛的方法，所述方法提供具有 低含量含碘物质的产物并且简单快捷。申请人通过发现制备多糖二醛的方法解决了所述问题，所述方法包括 沉淀和分离步骤的组合以纯化用高碘酸盐氧化多糖制得而形成的多糖二醛。 所述方法提供了具有非常低含量含碘物质的多糖二醛。专利技术概述本文所公开的是用于制备多糖二醛的方法，所述方法简单快捷并且制 得具有非常低含量含碘物质的产物。因此，在一个实施方案中，本专利技术提供了经改善的用于制备多糖二醛 的方法，所迷方法依照以下过程，所述过程包括在高于约l(TC的温度下 使多糖与至少一种高碘酸盐反应以制得包含所述多糖二醛、为至少一种碘酸 盐形式的碘酸根、以及任选地为至少 一种未反应高碘酸盐形式的高碘酸根的 产物，改善包括以下步骤a) 向所迷产物中加入至少一种能够沉淀至少一部分碘酸才艮的阳离子 源，从而形成包含所述至少一种阳离子和碘酸根的沉淀，以及包 含所迷多糖二醛的上清液；b) 使至少一部分所述沉淀与所述上清液分离；C) 向所述上清液中加入至少一种碘化物盐，从而形成包含所述多糖二醛和分子-典的混合物；d) 任选地将所述混合物过滤以获得滤液；e) 将足以使至少一些所述多糖二醛从(c)的混合物或(d)的滤液 中分离出来的量的第一有机溶剂加入到(c)的混合物或者(d) 的滤液中，从而形成包含所述多糖二醛的第 一相和包含所述有机 溶剂的第二相；f ) 使至少 一部分所述第 一相与所述第二相分离以获得分离的多糖二 醛；g) 使所述分离的多糖二醛与含量足以使所述分离的多糖二醛硬化的第二有机溶剂接触，从而形成硬化的多糖二醛； h ) 将所述硬化的多糖二醛粉碎以形成颗粒状多糖二醛； i) 使所述颗粒状多糖二醛与溫度低于约l(TC的低温含水液体接触足 够长的时间以从所述颗粒状多糖二醛中移除至少一些含^5典物质， 从而形成纯化的多糖二醛；和 j ) 从所述低温含水液体中回收至少一部分所述纯化的多糖二醛。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了经改善的用于制备多糖二醛的方 法，所述方法依照以下过程，所述过程包括在高于约l(TC的温度下使多 糖与至少一种高碘酸盐反应以制得包含所述多糖二醛、为至少一种碘酸盐形 式的碘酸根、以及任选地为至少 一种未反应高碘酸盐形式的高石典酸根的产 物，改善包括以下步骤a) 将所述产物冷却至低于约5'C的结晶温度，并且使所述产物在所述 结晶温度下保留足够长的时间以形成包含至少 一种高碘酸盐的沉淀 和包含多糖二醛的第一上清液；b) 使至少一部分所述沉淀与所述第一上清液分离；c )向所述第一上清液中加入至少一种能够沉淀至少一部分石典酸根的阳 离子源，从而形成包含所述至少 一种阳离子和碘酸根的第二沉淀， 以及包含所述多糖二醛的第二上清液；d)使至少一部分所述第二沉淀与所述第二上清液分离；e) 向所述第二上清液中加入至少一种缺化物盐，从而形成包含所述多 糖二醛和分子碘的混合物；f) 任选将所述混合物过滤以获得滤液；g) 将足以使至少一些所述多糖二醛从(e)的混合物或(f )的滤液中 分离出来的量的第一有机溶剂加入到(e)的混合物或者(f)的滤 液中，从而形成包含所述多糖二醛的第一相和包含所迷有机溶剂的第二相；h )使至少 一部分所述第 一相与所述第二相分离以获得分离的多糖二 醛；i )使所述分离的多糖二醛与足以使所述分离的多糖二醛硬化的量的第二有机溶剂接触，从而形成硬化的多糖二醛； j )将所述硬化的多糖二醛粉碎以形成颗粒状多糖二醛； k)使所述颗粒状多糖二醛与温度低于约IO'C的低温含水液体接触足够长的时间以从所述颗粒状多糖二醛中移除至少 一些含石典物质，从而形成纯化的多糖二醛；以及 1 )从所述低温含水液体中回收至少一部分所述纯化的多糖二醛。专利技术详述本文所公开的是用于制备多糖二醛的方法，所述方法采用沉淀和分离 步骤的组合以纯化用高碘酸盐氧化多糖形成的多糖二醛。所述方法简单快 捷，并且提供具有非常低含量含碘物质的多糖二醛，具体地讲按重量计小于 约0.03%的单质碘。低含量的含碘物质使得所述多糖二醛尤其可用于制备 用于医学和兽医学应用的水凝胶粘合剂，包括但不限于闭合伤口、在内外科手术诸如肠吻合术和血管吻合术、组织修复、眼科手术中辅助或替代缝合线 或卡钉、递送药物、以及防粘应用。此外，所得多糖二醛产物具有比经由透 析和随后冻干纯化的多糖二醛更高的体积密度。更高的体积密度有利于多糖 二醛的运输和Ui藏。以下定义用于本文中并且应为解释权利要求和说明书提供参考。 本文术语"多糖二醛"或"氧化多糖"可互换使本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备多糖二醛的方法，所述方法依照以下过程，所述过程包括：　　在高于约１０℃的温度下使多糖与至少一种高碘酸盐反应，制得包含所述多糖二醛、为至少一种碘酸盐形式的碘酸根、以及任选地为至少一种未反应高碘酸盐形式的高碘酸根的产物，改善包括以下步骤：　　ａ）向所述产物中加入至少一种能够沉淀至少一部分碘酸根的阳离子源，从而形成包含所述至少一种阳离子和碘酸根的沉淀，以及包含所述多糖二醛的上清液；　　ｂ）使至少一部分所述沉淀与所述上清液分离；　　ｃ）向所述上清液中加入至少一种碘化物盐，从而形成包含所述多糖二醛和分子碘的混合物；　　ｄ）任选地过滤所述混合物以获得滤液；　　ｅ）将足以使至少一些所述多糖二醛从（ｃ）的混合物或（ｄ）的滤液中分离出来的量的第一有机溶剂加入到（ｃ）的混合物或者（ｄ）的滤液中，从而形成包含所述多糖二醛的第一相和包含所述有机溶剂的第二相；　　ｆ）使至少一部分所述第一相与所述第二相分离以获得分离的多糖二醛；　　ｇ）使所述分离的多糖二醛与足以使所述分离的多糖二醛硬化的量的第二有机溶剂接触，从而形成硬化的多糖二醛；　　ｈ）将所述硬化的多糖二醛粉碎以形成颗粒状多糖二醛；　　ｉ）使所述颗粒状多糖二醛与温度低于约１０℃的低温含水液体接触足够长的时间以从所述颗粒状多糖二醛中移除至少一些含碘物质，从而形成纯化的多糖二醛；以及　　ｊ）从所述低温含水液体中回收至少一部分所述纯化的多糖二醛。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JD科亨，HK舍诺，RS希菲诺，
申请(专利权)人：纳幕尔杜邦公司，
类型：发明
国别省市：US[]