用于治疗青光眼的吡喃并吲哚制造技术

本发明专利技术公开了用于降低和控制ＩＯＰ并治疗青光眼的取代的吡喃并吲哚类化合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的取代的吡喃并吲哚类化合物。这些新化合物用于降低和控制正常或升高的眼内压(IOP)并治疗青光眼。当用某些现有的青光眼疗法治疗时，有些个体对此反应不好。因此，存在对控制IOP的其它局部用治疗剂的需求。已经发现对5-HT2受体具有兴奋剂活性的5-羟色胺能化合物可有效降低和控制正常和升高的IOP且用于治疗青光眼，参见我们共同拥有的共待决申请PCT/US99/19888。对5-HT2受体起兴奋剂作用的化合物是众所周知的且已经证实有多种用途、主要是用于与中枢神经系统(CNS)相关的紊乱或疾病。美国专利US 5,494,928中公开了属于5-HT2C兴奋剂的某些2-(吲哚-1-基)-乙胺衍生物，它们用于治疗强迫症和其它源自CNS的人格障碍。美国专利US 5,571,833中公开了属于5-HT2兴奋剂的色胺衍生物，它们用于治疗门静脉高压和偏头痛。美国专利US 5,874,477中公开了一种使用5-HT2A/2C兴奋剂治疗疟疾的方法。美国专利US 5,902,815中公开了5-HT2A兴奋剂在预防NMDA受体机能减退的副作用中的用途。WO98/31354A2中公开了用于治疗抑郁症和其它CNS疾病的5-HT2B兴奋剂。WO00/12475中公开了作为5-HT2B和5-HT2C受体兴奋剂用于治疗各种中枢神经系统紊乱、但尤其是用于治疗肥胖的二氢吲哚衍生物。WO00/35922中公开了作为5-HT2C兴奋剂用于治疗强迫症、抑郁症、进食障碍和其它涉及CNS的疾病的某些吡嗪并喹喔啉衍生物。据报导在5-HT2A受体上的兴奋剂反应是负责引起幻觉活动的主要活性，其中可能较少涉及5-HT2C受体。已经结合5-羟色胺受体结合谱研究报导了某些吡喃并吲哚-3-乙胺类化合物和相应的N，N-二甲氨基类似物。已经证实这些化合物对5-羟色胺5-HT2受体具有良好的亲合性，不过没有与这些化合物用途的相关报道。已经报导了其它带有叔胺、即3-或3-(N-甲基吡咯烷-3-基)的吡喃并吲哚类化合物的合成，但没有注意到这些化合物的用途。一般伯芳基乙胺类化合物且特别是色胺类化合物通过单胺氧化酶的快速代谢脱氨基是将这类化合物用作治疗剂的重要阻碍。已经注意到通过将α位碳原子上的烷基引入到伯胺上可以显著延缓或消除这种快速氧化脱氨基。因此，预计诸如那些本专利技术公开的带有这类α烷基的化合物可提供明显的治疗优势。EP 708,099(1996)申请涉及选择的吡喃并吲哚类化合物作为褪黑素受体兴奋剂的用途且由此仅涉及属于非碱性酰胺衍生物的3-(N-酰基-氨基烷基)吡喃并吲哚类化合物，这些化合物没有引入对本专利技术公开的化合物而言属于关键的官能度的碱性伯胺。美国专利US 5,461,061中公开了注意到可作为选择性5-HT1A兴奋剂的某些前所未有的8-氨基-吡喃并吲哚-1-烷基胺类化合物，它们用于治疗CNS疾病，包括抑郁症、焦虑、老年性痴呆和强迫症。美国专利US 5,633,276(1997)中的二氢吲哚衍生物，即1-(N-酰基-氨基乙基)呋喃并-和吡喃并吲哚衍生物也是属于褪黑素受体调节剂、最优选兴奋剂的非碱性化合物，它们用于治疗与紊乱的褪黑素系统相关的疾病。式I 其中R1选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR5R6；R2选自氢、卤素或C1-6烷基；R3和R5选自氢或C1-6烷基；R4是C1-4烷基；R6选自氢、C1-6烷基或C(＝O)C1-4烷基；X和Y是氮或碳，但X和Y不能相同；虚线键(----)表示适当指定的双键和单键；当Y是氮时，虚线键可以均为单键。应当认识到的是，式I的化合物可以含有一个或多个手性中心。本专利技术意在包括所有的对映体、非对映体及其混合物。在上述定义中，取代基上碳原子总数表示为Ci-j前缀，其中数字i和j定义碳原子数；该定义包括直链烷基、支链烷基和环烷基或(环烷基)烷基基团。重要的是认识到当将取代基引入指定的结构单元时，它们可以单个地或多个地存在。例如，取代基卤素指的是氟、氯、溴或碘，它可以表示与之连接的单元可以被一个或多个卤原子取代，这些卤原子可以相同或不同。合成可以通过众所周知的顺序(反应流程1)由适当取代的3，7，8，9-四氢-吡喃并吲哚类化合物1制备所需的式I取代的1-(α-烷基-乙氨基)-3，7，8，9-四氢吡喃并吲哚类化合物4，所述的顺序包括使例如1的吲哚化合物进行Vilsmeier-Haack甲酰化，随后使所得的羧醛(2)与适当的硝基烷缩合而得到相应的硝基烯(3)，随后将其用例如LiAlH4还原而得到所需的式I的化合物4。反应流程1 可以按照《四面体》(Tetrahedron)48，1039(1992)中所述的步骤由适当的5-或6-取代的3-甲基-4-硝基-苯酚类化合物、经过7-或8-取代的5-甲基-6-硝基-苯并二氢吡喃中间体来制备3，7，8，9-四氢-吡喃并吲哚类化合物1。可以如反应流程2中概述的由适当的苯酚类化合物制备所需的8-取代的吲哚类化合物1。进而，可以使用本领域中众所周知的官能团转化将羟基转化成例如卤素取代基或氨基或烷氨基这样的其它官能团。反应流程2 可以通过本领域中众所周知和反应流程3中所述的方法由适当取代的1，7，8，9-四氢-吡喃并吲哚9来制备所需的式I的吡喃并吲哚-1-(α-烷基-乙胺)12。或者，可以通过反应流程4的方法制备化合物12。反应流程3 9与活化的丙氨醇13反应，其中羟基已经通过形成磺酸酯例如甲磺酰酯、甲苯磺酰酯、溴苯磺酰酯或硝基苯磺酰酯被适当活化以便随后进行亲核氨基化，从而产生了14，在使14进行N-脱保护后得到式I的化合物12。反应流程4 可以通过《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)60，2093(1982)中所述的方法由适当的6-甲酰基-苯并二氢吡喃或通过美国专利US5,633,276(1997)中所述的方法由适当的5-氨基-苯并二氢吡喃来制备1，7，8，9-四氢-吡喃并吲哚中间体9。可以将本专利技术式I的化合物掺入各种类型的递送至眼部(例如经局部、经眼房内或通过植入物)的眼用制剂。优选将化合物掺入递送至眼部的局部用眼用制剂。可以将这些化合物与眼科上可接受的防腐剂、表面活性剂、增粘剂、增渗剂、缓冲剂、氯化钠和水混合而制成无菌含水眼用混悬液或溶液。可以通过将化合物溶于生理上可接受的等渗含水缓冲液来制备眼用溶液制剂。而且，眼用溶液可以包括眼科上可接受的表面活性剂以帮助化合物溶解。此外，眼用溶液可以含有增加粘度的药剂以改善该制剂在结膜囊中的停留，所述的增加粘度的药剂诸如有羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。还可以使用胶凝剂，包括但不限于吉兰糖胶和黄原胶。为了制备无菌眼用软膏剂，在诸如矿物油、液态羊毛脂或白凡士林这样的适当载体中将活性成分与防腐剂混合。可以按照用于类似眼用制剂的公开配制方法，通过将活性成分悬浮于由混合例如卡波姆-974等制备的亲水性基质来制备无菌眼用凝胶剂；可以掺入防腐剂和张力剂。优选将所述的化合物配制成pH约为5-8的局部用眼用混悬液或溶液。在这些制剂中化合物的含有量正常在0.01％至5％重量，而优选量在0.25％-2％重量。因此，就局部给药而言，按照熟练临床医师的判断，每天1-4次将这些制剂1-2滴滴至眼本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物以及该化合物的药物上可接受的盐和溶剂合物：＊＊＊其中Ｒ↑［１］选自氢、卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］；Ｒ↑［２］选自氢、卤素或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］选自氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［４］是Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［６］选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ（＝Ｏ）Ｃ↓［１－４］烷基；Ｘ和Ｙ是氮或碳，但Ｘ和Ｙ不能相同；虚线键（－－－－）表示适当指定的双键和单键；当Ｙ是氮时，虚线键可以均为单键。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA梅，HH陈，
申请(专利权)人：爱尔康公司，
类型：发明
国别省市：CH[]