阿齐霉素湿法制粒法制造技术

本发明专利技术涉及一种制备非－二水合物形式的阿齐霉素颗粒的方法，其包括将非－二水合物形式的阿齐霉素微粒与制粒量的制粒液体和存在或不存在的一种或多种赋形剂进行混合，从而形成包含非－二水合物形式的阿齐霉素和制粒液体的湿颗粒。将该颗粒干燥以除去制颗液体。本发明专利技术还涉及一种包含非－二水合物形式的阿齐霉素和至少一种可药用的赋形剂的微粒的药物组合物。本发明专利技术还涉及包含非－二水合物形式的阿齐霉素颗粒的药物制剂。本发明专利技术还涉及二水合物形式阿齐霉素的颗粒，其中所说的颗粒包含占总重量９８％或９８％以上的二水合物形式的阿齐霉素和占总重量约２％至０％的一种或多种可药用的赋形剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
阿齐霉素湿法制粒法的制作方法
技术介绍
制粒是一种在可以使用或不使用赋形剂的情况下通过将松散的药物形成颗粒以改善松散的药物或制剂的性质的方法。颗粒是由十分坚实的足以耐得住处理的粉末微粒的固态干燥聚集体所组成的制剂。颗粒通常包含一种或多种活性成分，并且可以包含或不包含辅助物质。颗粒可以被用作药物形式或者可以被用于片剂和胶囊的制造方法中，所说的制造方法利用了其良好的压缩性、流动性、和有限的粉尘形成性。可以用潮湿的制粒法如湿法制粒来使颗粒增大。湿法制粒与干法制粒的区别在于在湿法制粒中用制粒的液体如水、有机液体或其混合物来产生颗粒。湿法制粒的优点包括改善了粉末的粘结性和压实性、增加了密度、为微粉化或研磨的很细的低剂量药物的均匀含量提供了良好的分布、降低了粉尘和空气传播的污染、并且防止了组分的分离。阿齐霉素，或9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，是一种得自红霉素A的广谱抗菌化合物。阿齐霉素可以以许多不同的形式被生产。例如，目前阿齐霉素的商品化形式是稳定的结晶——不吸湿的二水合物，在这里也被称为A型，其是根据在US6,268,489中所描述的方法制备的。然后用水作为制粒液体通过将该二水合物进行湿法制粒而制备成商品片剂。一些结晶的非二水合物形式的阿齐霉素也是已知的。例如，US4,474,768公开了一种吸湿的阿齐霉素结晶水合物，其在这里也被称为B型。由于其易于吸附不同数量的水的性质，这种阿齐霉素形式在配制期间难于进行处理。希望用湿法制粒制备非二水合物形式的阿齐霉素的颗粒。本专利技术的概述本专利技术涉及一种制备非-二水合物形式的阿齐霉素颗粒的方法，包括将非-二水合物形式的阿齐霉素微粒与制粒数量的制粒液体混合，并且可以任选地与一种或多种赋形剂的微粒混合，从而形成包含非-二水合物形式的阿齐霉素和制粒液体的湿颗粒。然后将该颗粒进行干燥以除去制粒液体。在本专利技术的方法中，该非-二水合物形式的阿齐霉素选自B型、D型、E型、G型、H型、J型、M型、N型、O型、P型、Q型、R型阿齐霉素以及其混合物。另一方面，阿齐霉素是F型。本专利技术进一步涉及一种包含非-二水合物形式的阿齐霉素颗粒和任选地至少一种可药用的赋形剂的药物组合物。本专利技术还涉及包含非-二水合物形式的阿齐霉素颗粒的药物制剂。本专利技术还涉及二水合物形式的阿齐霉素的颗粒，其中所说的颗粒包含占总重量98％或98％以上的二水合物形式的阿齐霉素和占总重量2％至0％的一种或多种可药用的赋形剂。详细说明除非另有说明，这里所讨论的所有百分比都应被视为重量百分比。本专利技术涉及用水性或非水性基础的湿法制粒所制备的阿齐霉素颗粒。阿齐霉素优选地是晶状的。或者，阿齐霉素可以是非结晶的或无定形的。还优选地是，阿齐霉素是非-二水合物形式的阿齐霉素。更优选地，阿齐霉素是结晶的非-二水合物形式的阿齐霉素。在本专利技术中，“颗粒”被定义为阿齐霉素的颗粒，和任选地至少一种赋形剂的颗粒，其彼此粘连或聚结在一起。这里所定义的微粒包括非-二水合物形式的阿齐霉素粉末、可药用的赋形剂粉末、或之前由非-二水合物形式的阿齐霉素粉末和任选地至少一种可药用的赋形剂所形成的微粒。非-二水合物形式的阿齐霉素指的是除阿齐霉素二水合物形式(A型)外的所有无定形和结晶形式的阿齐霉素，包括其所有多晶型物、同晶型体、包合物、盐、溶剂化物和水合物。在于2002年5月21日提交的序列号为10/152,106的美国专利申请中公开了阿齐霉素的一些结晶非-二水合物形式，包括D型、E型、F型、G型、H型、J型、M型、N型、O型、P型、Q型和R型，其教导在这里被全部引用作为参考。在本专利技术的一个实施方案中，颗粒是由(1)选自B型、D型、E型、G型、H型、J型、M型、N型、O型、P型、Q型和R型、或其混合物的非-二水合物形式的阿齐霉素，和(2)任选的一种或多种可药用的赋形剂制备的。这些非-二水合物形式的阿齐霉素的定义如下。第I族和第II族的同晶型体都是阿齐霉素的水合物和/或溶剂化物。在穴中的溶剂分子在特定的条件下具有在溶剂和水之间进行交换的倾向。因此，该同晶型体物的溶剂/水含量在一定程度上可以变化。B型、F型、G型、H型、J型、M型、N型、O型、和P型属于第I族阿齐霉素并属于晶胞大小为a＝16.3±0.3，b＝16.2±0.3，c＝18.4±0.3和β＝109±2的单斜晶的P21空间群。D型、E型和R型属于第II族阿齐霉素并属于晶胞大小为a＝8.9±0.4，b＝12.3±0.5和c＝45.8±0.5的斜方晶的P212121空间群。Q型与I和II族都不同。D型阿齐霉素就其单晶结构而言为式C38H72N2O12·H2O·C6H12的阿齐霉素单水合物单环己烷溶剂化物。D型的特征还在于其在粉末样品中包含2-6％重量的水和3-12％重量环己烷。从单晶数据来看，所计算的D型的水和环己烷含量分别为2.1和9.9％。E型阿齐霉素是式C38H72N2O12·H2O·C4H8O的阿齐霉素单水合物单-四氢呋喃溶剂化物。通过单晶分析表明E型是单水合物和单-THF溶剂化物。G型阿齐霉素在单晶结构上是式C38H72N2O12·1.5H2O的阿齐霉素倍半水合物。G型的更进一步的特征是在粉末样品中包含2.5-6％重量的水和＜1％重量的有机溶剂。G型单晶结构的每一不对称单位由两个阿齐霉素分子和三个水分子所组成。这相当于具有3.5％的理论水含量的倍半水合物。G型粉末样品的水含量为约2.5至约6％。总的残余有机溶剂小于结晶用相应溶剂的1％。H型阿齐霉素是式C38H72N2O12·H2O·C3H8O2的阿齐霉素单水合物半-1，2丙二醇溶剂化物。H型是阿齐霉素游离碱的单水合物/半-丙二醇溶剂化物。J型阿齐霉素在单晶结构中为式C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH的阿齐霉素单水合物半-正-丙醇溶剂化物。J型的更进一步的特征是在粉末样品中包含2-5％重量的水和1-5％重量的1-丙醇。所计算的溶剂含量为约3.8％的正-丙醇和约2.3％的水。M型阿齐霉素是式C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH的阿齐霉素单水合物半-异丙醇溶剂化物。M型的更进一步的特征为在粉末样品中包含2-5％重量的水和1-4％重量的2-丙醇。M型的单晶结构将是单水合物/半-异丙醇化物(isopropranolate)。N型阿齐霉素是第I族的同晶型体的混合物。该混合物可以包含可变百分比的F、G、H、J、M以及其它形式的同晶型体和可变数量的水和有机溶剂，如乙醇、异丙醇、正-丙醇、丙二醇、丙酮、乙腈、丁醇、戊醇，等等。水的重量百分比可以为1-5.3％并且在各溶剂含量为0.5至4％时有机溶剂的总重量百分比为2-5％。通过单晶结构数据，O型阿齐霉素是式C38H72N2O12·0.5H2O·0.5C4H9OH的阿齐霉素游离碱的半水合物半-正-丁醇溶剂化物。P型阿齐霉素是式C38H72N2O12·H2O·0.5C5H12O的阿齐霉素单水合物半-正-戊醇溶剂化物。Q型阿齐霉素是式C38H72N2O12·H2O·0.5C4H8O的阿齐霉素单水合物半-四氢呋喃溶剂化物。其包含约4％的水和约4.5％的THF。R型阿齐霉素式C38H72N2O12·H2O·C5H12O的阿齐霉素单水合物单-甲基叔-丁基醚溶剂化物。R型具本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备非－二水合物形式的阿齐霉素颗粒的方法，包括：ａ）混合（ｉ）非－二水合物形式的阿齐霉素微粒，（ｉｉ）制粒量的制粒液体，和（ｉｉｉ）任选地一种或多种可药用赋形剂的微粒从而形成湿颗粒，其中所说的湿颗 粒包含非－二水合物形式的阿齐霉素和制粒液体；和ｂ）将该湿颗粒进行干燥以除去制粒液体并从而形成非－二水合物形式的阿齐霉素颗粒。

【技术特征摘要】
US 2001-12-21 60/343,4691.一种制备非-二水合物形式的阿齐霉素颗粒的方法，包括a)混合(i)非-二水合物形式的阿齐霉素微粒，(ii)制粒量的制粒液体，和(iii)任选地一种或多种可药用赋形剂的微粒从而形成湿颗粒，其中所说的湿颗粒包含非-二水合物形式的阿齐霉素和制粒液体；和b)将该湿颗粒进行干燥以除去制粒液体并从而形成非-二水合物形式的阿齐霉素颗粒。2.如权利要求1所述的方法，其中所说的非-二水合物形式的阿齐霉素是结晶的。3.如权利要求1和2所述的方法，其中所说的非-二水合物形式的阿齐霉素微粒选自非-二水合物形式的阿齐霉素粉末和非-二水合物形式的阿齐霉素微粒。4.如权利要求3所述的方法，其中所说的非-二水合物形式的阿齐霉素选自B型、D型、E型、G型、H型、J型、M型、N型、O型、P型、Q型、R型阿齐霉素以及其混合物。5.如权利要求3所述的方法，其中所说的非-二水合物形式的阿齐霉素是F型阿齐霉素。6.如权利要求1、2、3、4和5所述的方法，其中所说的制粒液体选自水性液体和非水性液体。7.一种包含非-二水合物形式的阿齐霉素和至少一种可药用的赋形剂的颗粒的药物组合物。8.如权利要求7所述的药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔B弗吉翁，巴巴拉A约翰逊，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]