含有S-腺苷甲硫氨酸的稳定颗粒及其制备方法技术

本发明专利技术描述了用于生产含有Ｓ－腺苷甲硫氨酸的水溶性盐的非吸湿性稳定颗粒的流化床成粒方法。所述的方法包括下列步骤：ａ）使至少一种ＳＡＭｅ（Ａ）的水溶性盐的溶液与包衣剂（Ｂ）的溶液同时、依次或交替地分散在流化床成粒载体（Ｃ）上；和ｂ）对该混合物进行流化床成粒。本发明专利技术公开了通过所述方法获得的颗粒和通过所述颗粒得到的口服固体药物剂型。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及成粒方法，更具体地说，本专利技术涉及制备含有S-腺苷甲硫氨酸的稳定颗粒的成粒方法。
技术介绍
缩写为SAMe的S-腺苷甲硫氨酸是已知的通式I的化合物 尤其因其抗炎特性而广泛用于临床并用于治疗慢性肝病(MerckIndex，1996，n.155)。例如在美国专利US4562149中所述，一般通过发酵来制备它并作为盐分离。该分子的特征在于主要因β位亚甲基上的羧酸盐离子的分子内作用产生高丝氨酸和甲基硫代腺苷而导致的显著内在不稳定性。室温下固态形式和水溶液形式都出现的这种高不稳定性使得产物的分离、储存和配制特别困难。为了避免这些分解的难题，已经进行了许多研究并提出了几种解决方案。首先发现SAMe与大阴离子形成的盐明显更为稳定。因此，已经制备了许多SAMe的盐，包括更为稳定的水溶性盐，诸如硫酸盐、甲苯磺酸盐(US4562149)或聚合的聚羧酸盐(EP191133)和脂溶性盐，诸如EP162324中所述的长链磺基琥珀酸盐。然而，目前市售的SAMe的水溶性盐，例如焦硫酸盐甲苯磺酸盐或1，4-丁二磺酸盐吸湿性极强和/或对湿度敏感，因此必须在严格控制的环境条件下储存和加工它们，因此，产生了所有相关的经济和技术问题。目前，将SAMe的吸湿性盐进行保存并作为如EP141914中所述在严格控制温度下例如通过冻干或喷雾干燥制备的散装无水粉末或包衣片的药物剂型形式销售。相反，其它更为便利和低廉的药物剂型，诸如胶囊因盐本身的脱水作用导致快速受到破坏而并不可行。除加热外，酸性介质也会加速SAMe的不稳定性，由此在给药后，产品在胃液水平下明显分解，使肠吸收性可变和治疗剂量不确定。因此，在这种情况中，保护片剂的耐胃液包衣层是必需的，从而进一步增加了生产成本和期限。就我们所了解的为止，由于存在上述所有问题，所以始终没有将SAMe配制成颗粒。目前我们出人意料地发现可以使用简便、低廉且可工业化应用的方法将SAMe的水溶性盐制成稳定、非吸湿性和任选耐胃液的颗粒。这些颗粒是对SAMe的吸湿性盐的储存和给药而言极为有利的形式，且可以通过直接压制与任选添加合适的赋形剂一起用于制备简单或包衣的非吸湿性片剂或直接用于填充胶囊。本专利技术颗粒的另一个优点为可以将SAMe与其它活性药物一起配制，以产生稳定和非吸湿性药物剂型。最终，如果在制备片剂和胶囊的过程中直接使用耐胃液的颗粒，那么能够避免包衣步骤或使用特定的胶囊，从而显著节约成本和时间。专利技术概述因此，本专利技术的一个目的是含有S-腺苷甲硫氨酸的水溶性盐的颗粒的制备方法，该方法包括下列步骤a)使至少一种SAMe的水溶性盐(A)的溶液与包衣剂(B)的溶液同时、依次或交替地分散在流化床成粒载体(C)上；和b)对该混合物进行流化床成粒。本专利技术的第二个方面以通过上述方法获得的任选耐胃液的颗粒为代表。另一个目的为以上述颗粒为原料获得的且包括单独的所述SAMe的水溶性盐或所述SAMe的水溶性盐任选与其它活性药物组合的固体口服药物剂型。最终，本专利技术的最后一方面是所述颗粒在制备用于治疗或饲喂应用的口服组合物中的应用。专利技术详述在传统流化床干燥器中进行本专利技术目的的成粒工艺，其中将含有活性药物和赋形剂的溶液喷在惰性载体上并通过热气流干燥。一般来说，在这些设备中，颗粒的制备速率除依赖于添加溶液的速度外还取决于导入该系统的气体流量、湿度和温度。尽管能够十分自由地改变溶剂量和气体流量和湿度，但是优先特别谨慎地考虑施用的温度。实际上，由于活性药物的显著不耐热性，所以适宜不将产品加热至62℃以上、更优选不加热至52℃以上。一般来说，优选在48-52℃的温度下操作且通过优选用空气或氮气冷却物质团完成成粒。为了进一步减少活性产物分解的风险，可以在惰性气体环境、例如在氮气环境中进行所有成粒步骤。SAMe的有用的水溶性盐是在加工条件下保持足够稳定的水溶性盐。在阴离子特别大的单一或混合的水溶性盐中优选硫酸盐、甲苯磺酸盐和1，4-丁二磺酸盐。SAMe的焦硫酸盐甲苯磺酸盐因其溶解性而特别优选。为方便起见，下文将SAMe的水溶性盐称作“SAMe的盐”。将本专利技术的SAMe的盐溶于选择的溶剂中，随后分散在载体上。一般来说，对用于治疗或饲喂应用的产品而言，优选使用水作为有利的溶剂。然而，能够用其它相容溶剂部分或完全取代水溶剂，条件是获得良好的活性药物溶出率。为了该目的，可以考虑添加加溶剂或表面活性剂。SAMe的盐的溶液、优选其水溶液浓度可以根据几个参数改变。一方面，溶液过稀不适宜使用，因为它增加干燥时间且结果是产品降解的风险增大；另一方面，必须保持产品在喷雾温度下的溶解度极限内以避免可能阻塞设备喷嘴的固体沉淀。活性药物的溶解性取决于所述盐、溶剂、温度和存在的任选溶解的其它成分。特别地，就水溶液而言，使用的SAMe的盐、优选其焦硫酸盐甲苯磺酸盐的浓度在10-25％重量、更优选15-20％。为了避免所述化合物降解，在使用时制备这些水溶液或使其保持在-15℃-+4℃的温度下并恰在使用前达到使用温度，通常约为+15℃。本专利技术的成粒方法提供了同时、依次或交替地分散上述SAMe的盐(A)的溶液和包衣剂(B)的溶液。本专利技术合适的包衣剂是能够膨胀并形成粘合薄膜的有机聚合物，诸如例如甲壳质、角叉胶(carragenins)、纤维素和化学改性的纤维素、树胶或黄原胶(xantane)等。按重量计2％的羟丙基甲基纤维素、特别是羟丙基纤维素的水溶液表现出的粘度在4000-15000cPs，诸如那些以Pharmacoat和Methocel名称销售的产品是优选的包衣剂。包衣剂在溶液、优选水溶液中的浓度一般占5-15％重量，优选7-10％。本专利技术目的的成粒方法提供了将SAMe的盐(A)和包衣剂(B)分散在用于流化床成粒的载体(C)上。所用术语“用于流化床成粒的载体”指的是药物上可接受的用于流化床干燥器的具有一般在50-500μ、优选100-200μ的正确测定粒度的惰性载体，它能够制备适合于活性药物储存和销售的用于直接给药或用于随后配制胶囊或片剂剂型的颗粒。特别地，根据用途，最终的颗粒应具有用于填充胶囊的正确流动性和堆密度或压制用的理想机械要求。可以将用于制备本专利技术目的的颗粒的载体中的淀粉、纤维素和麦芽糖糊精称作实例。在本专利技术的方法中，特别有利的是微晶纤维素，尤其是使用Vivapur 12或PH101销售的纤维素。本专利技术的成粒用载体可以任选含有可变量的水。作为实例，就市售的微晶纤维素而言，水的百分比约为4％。在本专利技术的成粒方法中，优选SAMe的水溶性盐(A)、包衣剂(B)和载体(C)的量使得最终颗粒中包括占颗粒本身重量至多60％重量的SAMe的水溶性盐(A)、5-15％重量的包衣剂(B)和25-45％重量的载体(C)且甚至更优选包括48-55％重量的(A)。除上述成分、即SAMe的盐(A)、包衣剂(B)和流化床成粒载体(C)外，本专利技术方法可以添加其它药物赋形剂。实际上，随所述颗粒后续应用的不同，可以选择其它更合适的赋形剂和理想的操作条件。然而，重要的是强调那些赋形剂并不直接影响颗粒的稳定性和非吸湿性，而仅使得产品的某些特定技术特性得到改善。作为实例，当将按照本专利技术方法制备的颗粒用于压制时，可以有利的加入表面活性剂以便减少成品片剂的崩解时间。优选在本专利技术成粒步骤结束时使表面活性剂分散本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有Ｓ－腺苷甲硫氨酸的水溶性盐的颗粒的制备方法，其特征在于包括下列步骤：ａ）使至少一种ＳＡＭｅ的水溶性盐（Ａ）的溶液与包衣剂（Ｂ）的溶液同时、依次或交替地分散在流化床成粒载体（Ｃ）上；和ｂ）在不超过６２℃的温度下对由此获得的混合物进行流化床成粒。

【技术特征摘要】
EP 2001-12-12 01204863.31.含有S-腺苷甲硫氨酸的水溶性盐的颗粒的制备方法，其特征在于包括下列步骤a)使至少一种SAMe的水溶性盐(A)的溶液与包衣剂(B)的溶液同时、依次或交替地分散在流化床成粒载体(C)上；和b)在不超过62℃的温度下对由此获得的混合物进行流化床成粒。2.权利要求1的方法，其中所述的流化床成粒在48-52℃的温度下进行。3.权利要求1的方法，其中SAMe的水溶性盐(A)是选自硫酸盐、甲苯磺酸盐和1，4-丁二磺酸盐的单一或混合的SAMe的盐。4.权利要求3的方法，其中所述的盐是SAMe的焦硫酸盐甲苯磺酸盐。5.权利要求1的方法，其中所述的溶液是水溶液。6.权利要求1的方法，其中SAMe的水溶性盐(A)的溶液具有的浓度为10-25％重量、优选15-20％重量。7.权利要求1的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：C坎塔贝尼，P马格里，M穆勒，
申请(专利权)人：化学保健国际有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]