控制释放成型品制造技术

为了通过直接压片方法提供一种表现出期望的有效成分释放控制曲线的成型品，本发明专利技术设计了一种控制释放成型品，其特征在于具有外层和多个核或部分收缩的核和基本上可称为多个核的部分，并根据成型品的外部到各个核的距离控制核中所含有效成分的释放。本发明专利技术的成型品也可用于可分割的控制释放成型品，其中通过提供一种连接多个单位成型品的结构并保证从分界面到核的距离比成型品表面上的外部参考平面到核的距离充分长，所述外部参考平面规定了从成型品外部到核的距离。所述成型品在分离之后其释放性质保持不变。有可能使用整体压缩成型设备容易地生产本发明专利技术的成型品，该整体压缩成型设备在冲模的上方和下方具有双结构冲，所述双结构冲由核冲和围绕核冲的部分或整个外周的外部冲组成。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术总地涉及一种主要通过压缩作为成型材料的粉末或颗粒生产的成型品，更具体地，本专利技术涉及一种成型品，其中可以控制活性成分的释放。
技术介绍
在治疗上，最近几年，在被称为特定时间控制释放制剂的固体制剂上的开发上不断进行着努力，这些制剂用于增强吸收过程的控制，例如减少副作用和提高在消化系统内的靶向吸收。虽然在广义上包括缓释制剂和肠溶制剂，但是所述制剂通常是指时滞制剂或脉冲制剂。在药物中，通常存在被称为活性组分的用于供选新药的化合物和市售药物的药物物质(以下称为“活性组分”)，其具有多种物理化学性质和生物药学性质，需要多种适合于治疗目的的释放控制(体外和体内)技术。通过设定适合治疗目的的药物释放曲线(以下称为溶出曲线；溶解性的同意词)，有可能(1)增强长期药物治疗的效力和减少副作用，(2)避免由大肠、直肠等中的局部释放所引起的首过代谢，(3)增强肽类药物等的生物学适用性，和(4)对特定部位进行局部治疗，不仅使治疗合理和使其更充分，而且改善病人的QOL(生活质量)。为了创建可以控制这些活性组分释放的技术，因此，不断地提出了以下需求(1)建立广泛的溶出曲线(2)构造一种高度精确的释放控制技术，和(3)使得溶解控制技术小型化(Kobayashi；PHARM TECH JAPAN vol.17 No.101)。由Hata等人建立的时控爆裂体系(TES)(Hata，UedaPHARMTECH JAPAN vol.4 1988)是在一段给定的滞后时间后释放药物的体系之一，其是传统的特定时间控制释放制剂的一个例子。该体系具有一种三层结构，需要一个药物层、一个溶涨层和一个水不溶性聚合物层。通过使用一种吸收从体系外部通过聚合物包衣渗透到体系内部的水份的溶涨剂，和通过由于溶涨剂的水化作用产生的溶涨力引起聚合物包衣的崩解，可以使制剂迅速释放药物。日本专利申请未审公开No.7-2650中描述了另一种特定时间控制释放制剂，为一种三层结构的制剂，其具有作为外层的肠溶衣、内部可持久释放的内层，以及含药物的核。该制剂也在一段给定的时滞后迅速地流出。由RP Sherer开发的Pulsincap是一种与上述多层包衣法不同的实现特定时间释放控制的制剂。该制剂具有一个适合于不溶性胶囊的水凝胶聚合物塞子，从而通过凝胶的长度控制释放时间。虽然每个这种制剂可在一段给定的滞后时间后迅速地释放有效成分，但依据实际应用，还需解决许多问题，包括需要特殊的胶囊剂和限制其体积。虽然以上描述了常规时滞制剂的特定时间控制释放制剂的例子，但是这些制剂面临许多问题。例如在由多层包衣构成的特定时间控制释放制剂中，在层与层之间包衣厚度的差异导致制剂溶解性质的差异。这意味着除非包衣厚度是精确控制的，否则不可能精确控制溶解性质。然而，在实际中，只要使用了“包衣”的生产方法，在形成膜时存在差异是不可避免的。更具体地说，不同批次的制剂之间在膜层厚度上存在差异。甚至一种制剂的不同部位具有不同的厚度(通常，包衣厚度的差异容易出现在片剂边缘和其它区域之间)。考虑到以上所述，这些制剂通常用作易于薄膜包衣的粒剂，需要指出的是，将这些制剂应用到片剂中本身在技术上很困难。此外，从生产成本和技术困难性的角度来看，加叠许多包衣层很复杂，使其比具有一般溶出的制剂更昂贵。接下来将描述具有多次(多脉冲)反复溶出释放性质的特定时间控制释放制剂。考虑到由包衣所引起的粒剂体积的增加，前述反复包衣的方法需要调节包衣厚度，或如果其中存在有效成分，需要根据包衣厚度调节主要成分的浓度。此外，包衣的层数越多，那么减小制剂的体积就越困难。换句话说，如果需要更精确地控制溶出，那么制备步骤将变得更复杂和更麻烦，使该方法在工业上几乎是不可行的。其中片剂被反复包衣的常规的控制释放制剂，还存的问题在于片剂是不可分割的(即片剂不能分离)。在医学上，广泛使用片剂的分割来使药物浓度适应个体患者的药物动力学。虽然可分割的片剂通常在表面上具有一条凹线(划线)，沿该凹线分开片剂可给药半个片剂。然而，如果给药时将它分割或分离，通过包衣得到的控制释放制剂无法保持其控制释放性质。也就是说，将片剂分离使在分开表面处的各个包衣层直接暴露在外部，使其不可能控制药物的释放。另一方面，日本专利申请待审公开No.8-157392和2000-128779公开了具有时滞和多脉冲的制剂，其通过预先调节多个具有不同溶解性质的粒剂，混合多个粒剂并把混合物填充到胶囊中等用于制剂。然而，不仅由于包衣导致所公开的制剂中的粒子溶解不同，而且事实上显而易见，该制剂包含具有不同溶解性质的多个粒剂，使溶解差异变得更明显。作为一种可选择的方法，通过重复制备压缩包衣片剂的常规方法以层状的形式设置多个核在理论上是可能的。也就是说，该方法由以下步骤组成通过预先生产压缩包衣片剂，和在一个新的压缩包衣片剂中使用该片剂作为核，以生产多核压缩包衣片剂。然而，本方法需要一定大小的核片剂，这使得片剂的大小不可避免地增大。例如，如果片剂的第一层核片剂直径为6mm，当向其中引入核片剂时(在6mm直径的核片剂的每侧2mm的距离被引入)，其直径为10mm，如果重复相同的方法，使片剂达到第三层，使最终片剂的尺寸是14mm，这使得缩小片剂的尺寸是不可能的，并导致偏离通常所述的可吞服的片剂尺寸。自然地，生产成本不可避免地变得更高，使该方法几乎是不可行的。此外，由于它的结构如包衣型释放制剂一样，该片剂是不可分割的。专利技术公开为了解决常规技术中的上述问题，本专利技术人认真地进行了研究，得到一种成型品，其稳定地提供一种理想的有效成份控制释放曲线，这种成型品通过简单的直接压片方法而不是包衣法生产。因此，他们设计了这样一种成型品，使成型品中含有效成份的基本上的多个核定位在成型品内的特定位置。也就是说，本专利技术提供一种控制释放成型品，其特征在于具有外层和多个核，其中包含在核部分的有效成份的释放可以通过改变从成型品外部到在特定位置设置的各个核的距离进行控制，或者本专利技术提供一种控制释放成型品，其特征在于具有外层和部分收缩的核和基本上可称为多个核的部分，其中包含在核部分的有效成份的释放可以通过改变从成型品外部到在特定位置设置的基本上可称为多个核的各个部分的距离进行控制。另外，为了使本专利技术的控制释放成型品可分割，他们研究了核和划线的设置，以在分割后，其仍保持释放性质，结果，设计出如下所述的成型品，其具有划线以便确保从成型品的外部到核之间的距离在分割前后保持不变。也就是说，该成型品为可分割的控制释放成型品，其特征在于具有连接本专利技术的多个控制释放成型品的结构，并且可沿作为分界面的连接部分分开，从分界面到各个单位成型品中的任何核之间的距离比从成型品表面上的规定从成型品外部到核距离的外部参考平面到核的距离充分长。本专利技术的控制释放成型品可以容易地进行制备，使用具有由核冲和围绕核冲的部分或整个外周的外部冲组成的双结构冲的整体压缩成型设备。例如，通过从成型品的外部到其内部线性分布各个核，可以将成型品转换为具有多个给定释放峰值的控制释放成型品，并且可以使得从外部先后溶解外层和/或核，因为成型品是从外部向内部侵蚀的。附图简述附图说明图1A至1C说明本专利技术的多种控制释放成型品，其表示了成型品成品的剖视图。阴影区域表示核，其余区域表示外层，图1A-1到1A本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种控制释放成型品，其包括外层和多个核，其中通过改变从所述成型品的外部到在特定位置设置的各个核的距离控制包含于核部分中的有效成份的释放。

【技术特征摘要】
JP 2001-12-19 385864/20011.一种控制释放成型品，其包括外层和多个核，其中通过改变从所述成型品的外部到在特定位置设置的各个核的距离控制包含于核部分中的有效成份的释放。2.一种控制释放成型品，其包括外层和具有部分收缩部分的核，所述核基本上可称为是多个核，其中通过改变从成型品的外部到在特定位置设置的可称为是核的各个部分的距离控制包含于核部分中的有效成份的释放。3.一种可分割的控制释放成型品，其包括沿连接部分连接的权利要求1或2的多个控制释放成型品，其中所述多个控制释放成型品可沿连接部分分离，并且其中在多个...

【专利技术属性】
技术研发人员：尾关有一，
申请(专利权)人：株式会社三和化学研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]