新的邻-去甲-文拉法辛甲酸盐制造技术

本发明专利技术提供了新的邻－去甲文拉法辛的盐，即邻－去甲文拉法辛甲酸盐。还提供了相应的药物组合物、剂型和使用方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的邻-去甲文拉法辛甲酸盐、其制备方法及其药物组合物，还涉及使用所述甲酸盐实施的治疗方法。邻-去甲文拉法辛是文拉法辛的主要代谢产物，并能抑制去甲肾上腺素和血清素的摄取。邻-去甲文拉法辛，化学名为1-[2-(二甲氨基)-1-(4-酚)乙基]环己醇，在美国专利号4,535,186中以延胡索酸盐来举例说明。然而，邻-去甲-文拉法辛延胡索酸盐具有不适宜的生化及渗透性质。在WO 00/32555中，邻-去甲文拉法辛还以游离碱的形式来举例说明，并被教导可用于治疗抑郁及各种其它疾病。成盐化提供了在不改变药物化学结构的条件下改变药物的生化及所得生物学性质的可行方法。盐的形式对于药物性质具有显著的影响。适宜的盐的选择是部分的由产率、溶解速率和晶状结构的数量来确定。此外，吸湿性、稳定性和溶解性以及制备方法对于盐型也是重要的考虑因素。专利技术概述本专利技术涉及新的邻-去甲文拉法辛的盐，即邻-去甲文拉法辛甲酸盐(下文中为“ODV甲酸盐”)。本专利技术的新的盐具有特别适于作为药物的适宜性质。本专利技术同时提供了含ODV甲酸盐和药学可接受的载体的药物组合物。优选的，药物组合物中含有可有效治疗动物诸如人类目标适应症的量的ODV甲酸盐。本专利技术的进一步的具体实施方式提供了治疗患以下疾病的患者的方法抑郁(包括但不限于严重抑郁性障碍、双相性精神障碍和胸腺机能障碍)、焦虑、惊恐性障碍、一般焦虑症、后外伤性应激障碍、月经前焦虑障碍(也称为经前综合征)、纤维肌痛、恐高症、注意力缺陷障碍(伴随或不伴随机能亢进)、强制性障碍(包括拔毛发狂)、社交焦虑障碍、自闭症、精神分裂症、肥胖、神经性厌食症、神经性贪食症、抽动秽语综合征、血管舒缩性面潮红(vasomotor flushing)、可卡因及酒精成瘾、性功能障碍(包括但不限于早泄)、边缘性人格障碍、慢性疲劳综合征、失禁(包括大便失禁、溢硫性尿失禁、被动性尿失禁、被动性尿失禁、压迫性尿失禁、欲望性尿失禁、用力性尿失禁以及尿失禁)、疼痛(包括但不限于偏头痛、慢性背痛、假性肢痛、中枢疼痛、神经性疼痛诸如糖尿病性神经病变和后疱疹神经病变(postherpeticneuropathy)；胃肠道疼痛，包括但不限于过敏性肠综合征、症状性GERD、过敏性食道、无溃疡性消化不良、非心脏性胸痛、胆囊运动障碍、奥狄氏括约肌障碍；以及生殖泌尿疼痛疾病包括但不限于间质性膀胱炎(应激性膀胱炎)、和慢性骨盆痛(包括但不限于外阴痛、前列腺痛和肛门痛))、雷诺氏综合征、帕金森氏疾病、癫痫、以及其它包括需要向患者提供有效量ODV甲酸盐的疾病。ODV甲酸盐也可给患有老年性痴呆、阿耳茨海默症、记忆损伤、健忘和健忘综合征的患者给药以预防抑郁的复发、促进认知的增强、治疗认知缺陷，也可以用于戒烟或戒服其它烟草制品。 附图说明图1是ODV甲酸盐的差示扫描热量法(DSC)分析。图2是ODV甲酸盐的热重量分析。图3是ODV甲酸盐的XRPD分析。专利技术详述定义除非在说明书中另有定义，以下术语的含义如下术语“约”通常指的是在给定数值或范围的10％，优选5％，更优选1％以内。另外，术语“约”指的是从本领域技术人员的角度来看，在可接受的平均值标准误差以内。此文中使用的术语“治疗”指的是预防、改善、控制或治愈一种或多种疾病症状。本专利技术涉及邻-去甲文拉法辛的新的盐类，即邻-去甲文拉法辛甲酸盐(ODV甲酸盐)。邻-去甲文拉法辛甲酸盐对于制剂来说具有有用的性质，其结构式为 邻-去甲文拉法辛(ODV)的甲酸盐以对映体的形式存在，本专利技术包括外消旋混合物以及化合物的立体异构纯形式。立体异构纯指的是由比例远高于另一光学对映体的所需异构体组成的化合物。立体异构纯化合物通常由至少约90％(以100％ODV甲酸盐总重量为计)所需异构体组成。ODV游离碱可以根据美国专利号4,535,186所列出的、以及美国序列号10/073,743所记载的常规步骤制备，其中公开的内容在此处作为参考整体引入。如《当代药理学回顾<Reviews in Contemporary Pharmacology>》第9(5)卷，第293-302页(1998)中所记载的(作为参考整体引入)，邻-去甲文拉法辛具有以下的药理学性质。 由NMR和XRPD分析证实，ODV甲酸盐是一种晶体。甲酸对ODV的摩尔比例是1∶1。预想的结构与质子NMR光谱一致。ODV甲酸盐可以通过使化学量的酸与邻-去甲文拉法辛游离碱相接触而形成。另外，所述酸可以过量使用，通常不超过约1.1当量至2.5当量。在本专利技术的某些方法中，碱和酸都在溶液中。在本专利技术的其它的具体实施方式中，碱混悬于溶剂中，加入溶质甲酸。在某些本专利技术优选的方法中，游离碱存在于诸如醇、丙酮或四氢呋喃的溶剂中。优选的，溶剂对于甲酸具有有限的活性。在某些本专利技术优选的具体实施方式中，溶剂是四氢呋喃或2-丙醇。在大约55-80℃之间，甲酸和游离碱的混合物可溶于适宜的溶剂或溶剂混合物之中。因此，当溶液冷却时，可实现结晶化。可以通过播种晶种邻-去甲文拉法辛甲酸盐晶体加速结晶过程。结晶过程可以实施优化，例如，通过约每3-5秒冷却约1度的速度冷却至浊点(约40℃)以下5-6度，以获得大规模的晶体。由此，结晶过程发生在约34℃至约35℃的2-丙醇之中。因此，培养超过一小时至一个半小时可获得完全或几乎完全的结晶化。ODV甲酸盐的粒径(显微镜评估)在约为0.4至约165μm之间，更优选的在约1.5至约26μm之间。平均粒径在约11至约16μm之间。粒径分布(Malvern装置测定，100mm网目(fens)，卵磷脂/MS分散剂)为10％小于约4μm，90％小于约34μm。纵横尺寸的比例约为1至44，更特别的约为1至21，更特别的约为1至4。平均纵横比例约为，2.90％的颗粒具有的纵横比例小于4。评估邻-去甲文拉法辛甲酸盐的口服吸收特性。使用的时大鼠肠内灌注模型。大鼠肠内灌注测试大鼠肠内灌注技术是测定被测化合物在胃肠道内的区域吸收性质的最直接的方法。大鼠肠内渗透系数(Peff)可用于预测被动吸收化合物的人类体内的口服吸收程度。Fagerholm，M.Johansson，和H.Lennerns，的“Comparison between permeability coefficients in ratand human jejunum”，Pharm.Res.，13，1996，1336-1342，证实了Peff大鼠和人类对一系列化合物的吸收剂量(Fa)之间的很好的对映关系。其它的性质，诸如可配制的最大吸收剂量(MAD)、FDA生物药剂学分类等等，也可进行评估。材料灌注缓冲液(PB)由KCl(5.4mM)、NaCl(48mM)、Na2HPO4(28mM)、NaH2PO4(43mM)、甘露醇(35mM)、聚乙二醇(PEG)-4000(0.1％，w/v)、葡萄糖(10mM)组成。使用NaOH将pH值调节到6.8，使用1.0M NaCl将渗透压浓度调节至290+10mOsm/l。在试验之前，加入14C-PEC-4000(0.02μCi/mL)、3H-甘露醇(0.025μCi/mL)、美托洛尔(20μg/mL)和ODV甲酸盐或延胡索酸盐(50μg/mL)。此研究中本文档来自技高网...

【技术保护点】
邻－去甲文拉法辛甲酸盐化合物。

【技术特征摘要】
US 2002-6-10 60/387,3211.邻-去甲文拉法辛甲酸盐化合物。2.权利要求1的化合物，其中的邻-去甲文拉法辛甲酸盐是晶体。3.权利要求1或2的化合物，在约152℃处具有吸热转变。4.权利要求3的化合物，在约152和232℃处具有吸热转变。5.权利要求1至4任一项的化合物，粒径的尺寸约为1.5至约26μm。6.权利要求1至5任一项的化合物，纵横比例约为1至约44。7.权利要求1至5任一项的化合物，纵横比例约为1至约4。8.权利要求1至5任一项的化合物，室温下在水中的溶解度至少约为425mg/ml。9.一种药物组合物，含有权利要求1-8中任一项中的邻-去甲文拉法辛甲酸盐以及药学可接受的载体或赋型剂。10.权利要求9的药物组合物，含有一种控释聚合物。11.权利要求10的组合物，含有约30至约50wt％的ODV甲酸盐以及约25至约70wt％的控释聚合物。12.权利要求10或11的组合物，其中的控释聚合物是羟基烷基纤维素、羟丙基烷基纤维素、聚氧乙烯、烷基纤维素、羧甲基纤维素；亲水性纤维素衍生物、或聚乙二醇。13.权利要求10至12中任一项的组合物，进一步的含有水溶胀型聚合物。14.权利要求10至13组合物，含有约20至约50wt％的ODV甲酸盐、约25至约45wt％的控释聚合物以及约25至约45wt％的水溶胀型聚合物。15.权利要求10至13组合物，含有约20至约35wt％的ODV甲酸盐、约25至约35wt％的控释聚合物以及约25至约35wt％的水溶胀型聚合物。16.权利要求10至13组合物，含有约23wt％的ODV甲酸盐、约30wt％的控释聚合物以及约30wt％的水溶胀型聚合物。17.权利要求13至16中任一项的组合物，其中的水溶胀型聚合物是聚丙烯酸酯、聚丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸乙酯聚甲基丙烯酸酯三甲铵、氯化甲基丙烯酸乙酯聚以及丙烯酸酯三甲铵、甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯-甲基丙烯酸酯共聚物、卡波普971P、卡波普974P或卡波普71G。18.权利要求13至16中任一项的组合物，其中的控释聚合物是羟丙基甲基纤维素。19.权利要求13至16中任一项的组合物，其中的水溶胀型聚合物是卡波普71G。20.权利要求1至19中任一项的药物组合物，进一步的含有。21.一种药物剂型，含有治疗有效量的邻-去甲文拉法辛甲酸盐以及一种药学可接受的载体和赋型剂。22.权利要求21的药物剂型，其中的剂型是缓释制剂。23.权利要求21的药物剂型，其中的剂型是控释制剂。24.权利要求21至23中任一项的药物组合物，其中的剂型是片剂或胶囊。25.一种治疗患有抑郁的患者的方法，包括向由此需要的患者给予有效量的权利要求1-8要求保护的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。26.一种治疗患有焦虑的患者的方法，包括向由此需要的患者给予有效量的权利要求1-8要求保护的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。27.一种治疗患有惊恐性疾病的患者的方法，包括向由此需要的患者给予有效量的权利要求1-8要求保护的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。28.一种治疗患有泛化性焦虑症的患者的方法，包括向由此需要的患者给予有效量的权利要求1-8要求保护的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。29.一种治疗患有后外伤性应激疾病的患者的方法，包括向由此需要的患者给予有效量的权利要求1-8要求保护的邻-去甲文拉法辛甲酸盐。30.一...

【专利技术属性】
技术研发人员：AF哈德菲尔德，MW温克利，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]