包含盐酸文拉法辛的小丸制造技术

本发明专利技术涉及包含盐酸文拉法辛的小丸及其制备方法。本发明专利技术的小丸形状近似球形，且包含最多８０％重量的药学活性的盐酸文拉法辛，和１０－６０％重量的氯化钠和／或氯化钾、１０－６０％重量的微晶纤维素，和任选其它药学可接受的赋形剂和／或制粒促进添加剂。所述小丸特别适于用包衣层进行包衣以确保活性成分的控制释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含盐酸文拉法辛的小丸专利技术的
本专利技术涉及包含盐酸文拉法辛的小丸及其制备方法。专利技术的
技术介绍
文拉法辛(1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]环己醇)是一种非常重要的抗抑郁药，属于具有5-羟色胺/去甲肾上腺素吸收抑制作用(SNRI)的抗精神病药。速释药物在治疗应用中的一个缺陷在于活性成分的快速释放导致高血药浓度，这引起令人不快的副作用，例如相当大部分患者的恶心或呕吐。为了避免作为活性成分的文拉法辛给药后形成的高血药浓度，持续释放药物剂型的给药是非常有利的，因为活性成分的缓慢释放产生较低和平稳的血药浓度，从而可以降低副作用。持续释放药物剂型的最有益的形式是包含载药小丸的药物。小丸是直径0.2-2mm的球形团块，其可被调节活性剂释放的一个或多个包衣层包衣并被装入硬明胶胶囊中或压成片。当将这些组合物对患者进行给药时，胶囊或片剂在胃里崩解或分布成单个小丸，然后小丸与胃内容物彻底混合，小丸从胃中的排出变得更加均匀。这样，在活性成分从小丸释放的过程中不会产生活性剂的高浓度，因此血浆浓度变得更加平稳。组合物的治疗活性变得更加有利，极大地降低了副作用发生的可能性。第一种基于小丸的药物组合物在20世纪50年代早期上市。然而，直到20世纪70年代以前，由于其麻烦的制备技术使得它们不能更加广泛普及，该制备技术是基于在包衣滚筒中将活性成分和固体辅剂，例如各种类型的淀粉，层层包衣在糖晶体上，这样，小丸的制备要花费数天时间。-->从20世纪70年代开始，获得了制备小丸的特殊设备。该设备主要用于挤压-球化、离心制粒、流化旋转制粒和高剪切混合过程。通过使用所述的设备，可以仅仅在几小时之内从合适的粉末混合物直接生产小丸。尤其是近来，与真空或微波干燥联合的流化旋转制粒机和高剪切制丸机的应用已经变得频繁了，因为通过使用这样的设备，可以在单一装置中完成小丸的生产(Isaac Ghebre-Sellassie：Pharmaceutical Pelletization Technology，Marcel Dekker，Inc.，New York，Basel，1989)。可以根据许多方法制备小丸，这些都可以基于下列三种原理：1.包衣2.挤压-球化3.集结(build-up)制粒通过包衣法，活性成分颗粒和/或小粒径辅剂的混合物被一层层包衣到比所述活性成分和/或辅剂粒径较大的近似等径的种粒材料上。可以在常规的包衣滚筒中、在离心制粒设备中或在流化喷雾装置中完成该应用。在某些情况下，在流化机中活性成分可以以溶液形式喷雾到惰性颗粒的表面。然而，根据匈牙利专利说明书第199,677号，从包衣制粒的观点来看，活性成分的高溶解度(超过600mg/ml)是不利的。在挤压-球化法中，活性成分与辅剂和液体混合，将湿团块进料到具有约1mm直径的孔的挤压机中，压出型材在旋转球化机中形成均匀的、近乎球形的颗粒。根据集结制粒法，活性成分和辅剂的混合物在混合器中或在离心或流化制粒机中混合，同时在机器中加入液体。在该方法的过程中，粉末混合物颗粒相互粘附在一起，在切力和磨力的作用下变成球形。所有制粒法的最后步骤都是干燥颗粒和分离具有适于进一步加工粒径的部分。制粒技术的质量可以以产品分数来表征，即通过具有目标粒径的小丸的质量与小丸总质量的比率来表征。大小不合适的小丸就再循环到制备过程中并重复加工，这造成了生产时间、材料和能量花费以及过程所用的劳动强度的增加。-->对于填装入胶囊的小丸来说，优选的粒径在0.5mm-1.0mm之间，对于压成片剂的小丸来说在0.3mm-0.6mm之间。对于易溶于水的活性成分来说，为了减少包衣所必需的调节活性成分释放的包衣材料的量，使用较大粒径例如0.8-1.6mm或1.0-2.0mm的小丸是有利的。除了活性成分之外，制粒也使用了药学可接受的赋形剂，这些赋形剂促进了适当形状和表面的小丸的形成。这些赋形剂可为填充剂、润滑剂、抗粘合剂、崩解剂或促进药物释放的添加剂、缓冲剂、表面活性剂、表面活性物质、制粒促进添加剂或助流剂(IsaacGhebre-Sellassie：Pharmaceutical Pelletization Technology，Marcel Dekker，Inc.，New York，Basel，1989)。作为可以用于制粒的填充剂，要提及的是例如硫酸钙、磷酸氢钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、淀粉和微晶纤维素。合适的粘合剂是例如明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和淀粉。硬脂酸钙、氢化植物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、甘油和丙二醇可用作润滑剂。小丸也可包含抗粘合剂，例如高岭土、滑石粉或二氧化硅，还可包含崩解剂或药物释放促进剂，例如藻酸盐、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、或例如乙基纤维素、巴西棕榈蜡、虫胶。缓冲剂(例如枸橼酸盐、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐)、表面活性添加剂(例如聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠)和球化促进物质(例如微晶纤维素或微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物)也可用于小丸。制粒过程中使用的助流剂包括例如胶体二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉和淀粉。在常规的制粒方法中，产品分数比率大约是60％重量。这就是为什么除了维持小丸的其他重要特性例如近乎球形的形状和适当的表面质量以外，导致产品分数增加的每个技术解决方案都非常重要的原因。已经公开了几种针对提高产品分数的方法。根据欧洲专利说明书第288,732号，在挤压-球化加工过程中，在组合物中应用5-50％重量的有机酸(例如枸橼酸、酒石酸、马来酸、富马酸、琥珀酸)改善了湿-->团块的可塑性，从而使具有窄粒径范围的较硬小丸的制备成为可能。同时，该方法不能用于酸敏感性活性成分的制剂。根据G.A.Hileman等人的出版物(Drug Dev.and Ind.Pharmacy，19(4)，483-491，1993)，对于高活性剂含量小丸的制备来说，包含微量羧甲基纤维素钠的微晶纤维素的应用促进了高质量小丸的形成。在国际专利申请第WO 94/08567号公开的方法中，为了提高产品分数比率，使用了0.03％重量的聚山梨醇酯。根据匈牙利专利说明书第198,396号中公开的方法，在制粒过程中使用了包含5-98％重量的低取代羟丙基纤维素(包含4-20％的羟丙基)的包衣粉末。在以上事实的基础上可以确定，制粒是需要特殊设备和密集劳动的复杂的药学操作。对于制备药物组合物的熟练技术人员来说，已知使用现有技术已知的赋形剂特别难于(在某些情况下不可能)制备适当质量(形状近似球形)和高产率(高产品分数比率)的小丸，尤其对于可溶于或易溶于水的活性成分来说。盐酸文拉法辛属于易溶于水的活性成分(0.57g/ml)。根据匈牙利专利说明书第196,677号，不能由易溶于水的methoprolol盐，即水溶性高于600mg/ml的盐制备小丸。而且，即使对于水溶性低于600mg/ml的methoprolol盐来说，也需要应用特殊的技术。在此技术中，通过包衣法从methoprolol延胡索酸盐或琥珀酸盐的乙醇-二氯甲烷溶液中将活性成分应用到水不溶性石英或玻璃颗粒上。从溶剂回收和再生的观点来看，该技术需要昂贵的设备，其生产能力差，并且具有对环境、健康和防火不利本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含药学活性盐酸文拉法辛的近似球形的小丸，其中，所述小丸包含相对于总重量最多８０％重量的盐酸文拉法辛、１０－６０％重量的氯化钠和／或氯化钾、１０－６０％重量的微晶纤维素和任选其它的药学可接受的赋形剂和／或制粒促进添加剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】HU 2003-10-10 P03033821.包含药学活性盐酸文拉法辛的近似球形的小丸，其中，所述小丸包含相对于总重量最多80％重量的盐酸文拉法辛、10-60％重量的氯化钠和/或氯化钾、10-60％重量的微晶纤维素和任选其它的药学可接受的赋形剂和/或制粒促进添加剂。2.根据权利要求1的小丸，其中，所述小丸具有0.2mm-2mm，优选0.5mm-1.6mm的粒径。3.根据权利要求2的小丸，包含0.4-60％重量的活性成分、20-60％重量的氯化钠和/或氯化钾、20-60％重量的微晶纤维素、0.5-3.0％重量的二甲基聚硅氧烷和/或0.1-1.0％重量的黄原胶和，如果需要的话，0.1-0.6％重量的胶体二氧化硅。4.根据权利要求3的小丸，其中，氯化钾和氯化钠的总量为20-60％重量。5.根据权利要求4的小丸，其中，氯化钠∶氯化钾的重量比为大约20∶1。6.根据权利要求1到5任一项的小丸，包含多晶型I形式的盐酸文拉法辛。7.根据权利要求1到5任一项的小丸，包含多晶型II形式的盐酸文拉法辛...

【专利技术属性】
技术研发人员：P费克特，T科尔贝伊，A薄若，E莫里茨，
申请(专利权)人：埃吉斯药物工厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]