使用控制沉淀法制备的结晶药物微粒制造技术

本发明专利技术描述基本上是结晶的并且当分散于水中时具有小于２微米的平均粒径的药物微粒。当加入到药物饱和溶解度为２５－９５％的水溶性介质中时，药物微粒完全溶解，即在少于５分钟的时间内混浊度降低９５％。本文还描述了通过控制沉淀法制备该药物微粒。该药物微粒与根据现有技术中所描述的方法制备的微粒相比显示出更快的溶解速率和更好的稳定性。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及结晶的药物微粒，特别涉及通过控制沉淀法制备的结晶的药物微粒。药学最终产物的属性需要具备高的生物利用度和溶出速率。术语“生物利用度”指的是药学产物或药物在给药至机体后转变为对靶组织有效形式的程度。生物利用度低是药物组合物发展中遇到的重要问题，特别是那些含有在水中的溶解度低的活性成分的。在水中溶解度低的药物在被循环吸收之前容易从胃肠道中消除。众所周知，可以通过增加表面积来提高微粒药物的溶解速率，例如减小微粒的尺寸。此外，结晶药物微粒相对于无定形微粒具有更高的稳定性。人们已经致力于控制药物组合物中药物微粒的大小和形态。最常应用的技术是沉淀和研磨技术。美国专利US5,716,642教导了酸一碱沉淀法的应用。但是，在‘642专利描述的方法中产生了大量的盐浓缩物，为了得到相对纯的药物微粒，必须通过渗析将其除去。溶剂沉淀法的实例可见于美国专利US4,826,689和6,221,398 B1，Hasegawa等，”Supersaturation Mechanism of Drugs from SolidDispersions with Enteric Coating Agents”，Chem.Pharm.Bull.Vol.36，No.12，p.4941(1988)，及Frederic Ruch和Egon Matijevic，Preparation ofMicrometer Size Budesonide Particles by Precipitation，Journal of Colloidand Interface Science，229，207-211(2000)。在这些文献所描述的标准方法中，将要结晶的化合物的过饱和溶液与适宜的“抗溶剂”在搅拌容器中混合。在搅拌容器中，抗溶剂发生初级成核作用从而形成晶体。但是，形成的晶体相对较大，而这些文献中所描述的小微粒则是无定形的。对于对较大的结晶的微粒，这些方法通常总是需要进行后结晶研磨过程以增加微粒的表面积并因此而提高它们的生物利用度。但是，研磨具有缺陷，包括产率损失、噪音和粉尘。即使如美国专利US 5,145,684中所描述的湿磨技术也显示出与研磨介质的污染相关的问题。此外，把药物置于过度的机械剪切力或非常高的温度下会使药物失去活性。此外，湿磨技术总是产生部分较大的微粒，其影响微粒完全溶解的时间。采用该制备药物微粒的技术的一个优点在于所提供的微粒与上述技术中所描述的方法所制备的微粒相比显示出更高的溶解速率。其另一个优点在于如果该微粒本身实质上是结晶的，将会减少由于无定形微粒的稳定性降低所带来的问题。一方面，本专利技术涉及包含药物的微粒，其中微粒基本上是结晶的，并且当分散于水中时其平均粒径低于2微米，其中当加入到药物饱和溶解度的25-95％的水溶性介质中时，药物微粒在少于5分钟的时间内完全溶解，即表现为其浊度减少了95％。另一方面，本专利技术涉及按照包括如下步骤的方法制备的药物微粒(a)将药物溶解于溶剂中；以及(b)将步骤(a)得到的产物加入水中以形成沉淀的药物微粒；其中药物微粒基本上是结晶的，其平均粒径低于2微米，而且其中当加入到药物饱和溶解度的25-95％的水溶性介质中时，药物微粒在少于5分钟的时间内完全溶解。本专利技术的微粒与现有技术描述的方法制备的微粒相比显示出更快的溶解速率。本专利技术的微粒其实质上也基本上是结晶的，其与本质上的的无定形的微粒相比具有较长的储存时间和更好的再分散性。附图说明图1为实施例1制备的微粒的扫描电子显微镜术结果的视图。图2为实施例4制备的微粒的扫描电子显微镜术结果的视图。图3为描述实施例1和4的微粒吸收率随时间变化的曲线。图4为描述实施例1和4的微粒溶解百分比随时间的变化的曲线。本专利技术的微粒包含药物。在一个具体的实例中，药物是难溶于水的。适宜的药物可选自本领域已知的包括，例如，镇痛药、抗炎药、驱虫剂、抗心律不齐药、抗生素(包括青霉素类)、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺剂、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、甲状腺拮抗剂、抗病毒药、抗焦虑镇静药(安眠药和神经弛缓药)、收敛剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品和替代品、心肌收缩药、造影剂、皮质类固醇、镇咳药(祛痰药和粘液溶解药)、诊断用药、诊断性影像剂、利尿剂、多巴胺能药(抗震颤麻痹药)、止血剂、immuriological剂、油脂调节剂、肌肉松弛药、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、性激素药(包括甾类化合物)、抗过敏药、中枢神经兴奋药和减食欲剂、拟交感神经药、甲状腺剂、vasidilators和黄嘌呤。优选的药物包括那些意欲用于口服给药的。这些类别的药物和每类所列出的药物的详细描述可参见Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第29版.The Pharmaceutical Press，London，1989。本专利技术的药物微粒基本上是结晶的。这里所说的“基本上是结晶的”是指微粒通过X-射线衍射技术检测至少90％是结晶的。本专利技术的微粒是相对较小，尤其是分散在水中以后。优选地，本专利技术的微粒分散于水中时平均粒径小于2微米，更优选小于1.5微米，甚至更优选小于1.0微米。本专利技术的微粒显示出比较快的溶解速率。测定本专利技术微粒的溶解速率的优选方法是比浊法。浊度表示透过药物微粒混悬液的光线强度变化的定量测定，该变化归因于吸收交互作用所导致的药物微粒的能量吸收以及药物微粒中光学不均一性所导致的散射。“吸光率”也是一个可与浊度互换使用的术语。有效用于确定本专利技术药物微粒的溶解的物质的比浊法包括如下步骤测定混悬在液体介质中的药物微粒的最初浓度(i)；测定药物微粒在液体介质中的动态固体浓度(d)；以及根据公式[(i-d)/i]×100计算的溶解的物质的百分比。浊度测量法可用于测定(i)和(d)。任何液体介质都可以用于测量浊度，只要液体介质在可见光中是透明的并具有与固体物质足够不同的折光率以使其可以散射光。选择液体介质时，需要满足药物微粒在其中的饱和溶解度为5-500mg/L。术语“饱和溶解度”是指使用该技术药物微粒可以在120分钟内在液体介质中完全溶解的最大量。使用浊度测量法测定溶解速率时，应当建立校准曲线显示与已知药物微粒浓度相对应的浊度。然后使用可商购的光散射仪器，如比色仪测定待测药物微粒在其溶解于液体介质的过程中的浊度。然后通过校准曲线根据浊度的测量值计算i和d。该使用浊度测定溶解速率的方法更详细地记载于我们同时提交的美国申请中。当加入到为饱和溶解度的25-95％浓度的液体介质中时，通过上述的比浊法测定，本专利技术的微粒在少于5分钟内完全溶解。术语饱和溶解度如上所述。更优选地，药物微粒可以加入浓度为饱和溶解度40-80％的液体介质中，仍然保持在少于5分钟内完全溶解。在此处，术语“完全溶解”是指95％的微粒被溶解，显示为混浊度降低了95％。可选择地，一种或多种稳定剂存在于本专利技术的微粒的表面内部或其上。稳定剂可用于抑制基本结晶的微粒的大量的生长，因此在有稳定剂的条件下制备的微粒通常要比那些不含有稳定剂制备的微粒粒径更小。稳定剂的选择取决于药物分子。一般地，优选聚合稳定剂。微粒稳定剂的例子包括磷脂类、表面活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含药物的微粒，其中微粒基本上是结晶的，并且当分散于水中时其平均粒径低于２微米，其中当加入到药物饱和溶解度的２５－９５％的水溶性介质中时，药物微粒在少于５分钟内完全溶解。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-8-6 10/213,9561.包含药物的微粒，其中微粒基本上是结晶的，并且当分散于水中时其平均粒径低于2微米，其中当加入到药物饱和溶解度的25-95％的水溶性介质中时，药物微粒在少于5分钟内完全溶解。2.按照权利要求1的微粒，其中选择水溶性介质以使药物的饱和溶解度为5-500mg/L。3.按照权利要求1的微粒，其中完全溶解是指浊度降低了95％。4.按照权利要求1的微粒，其中微粒中还进一步包含稳定剂。5.按照权利要求4的微粒，其中稳定剂为磷脂类、表面活性剂，聚合物表面活性剂、泡囊、聚合物，共聚物、均聚物、生物聚合体，分散助剂或其组合。6.按照权利要求1的微粒，其中微粒进一步包含一种赋形剂。7.按照权利要求6的微粒，其中赋形剂是聚合物、吸收促进剂、溶解促进剂、溶出速率促进剂、生物胶粘剂、控制释放剂或其组合。8..按照权利要求1的微粒，其中药物是难溶于水的。9.按照权利要求8的微粒，其中药物选自镇痛药、抗炎药、驱虫剂、抗心律不齐药、抗生素(包括青霉素类)、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺剂、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、甲状腺拮抗剂、抗病毒药、抗焦虑镇静药(安眠药和神经弛缓药)、收敛剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品和替代品、心肌收缩药、造影剂、皮质类固醇、镇咳药(祛痰药和粘液溶解药)、诊断用药、诊断性影像剂、利尿剂、多巴胺能药(抗震颤麻痹药)、止血剂、immuriological剂、油脂调节剂、肌肉松弛药、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、性激素药(包括甾类化合物)、抗过敏药、中枢神经兴奋药和减食欲剂、拟交感神经药、甲状腺剂、vasidilators、黄嘌呤及其组合。10.按照权利要求9的微粒，其中药物是用于口服给药。11.按照包括如下步骤的方法制备的药物微粒(a)将药物溶解于溶剂中；以及(b)将步骤(a)得到的产物加入水中以形成沉淀的药物微粒；其中药物微粒基本上是结晶的，当...

【专利技术属性】
技术研发人员：CJ塔克，S斯文森，JE希特，CA库尔蒂斯，
申请(专利权)人：陶氏环球技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]