一种抑制血管渗漏和组织水肿的方法技术

本项目是关于通过将血管暴露在一种较高水平的因子中，从而抑制或降低血管渗漏性增加的方法，例如血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ），它与Ｒｈｏ家族成员拮抗剂一起使用能增加血管通透性。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

目前的发现是关于通过各种因子，尤其是生长因子，比如VEGF家族或亚型来控制血管渗透性和血管发生。
技术介绍
VEGF(特别是VEGF-A)是影响血管通透性和血管发生的同种肽家族的一员，正被讨论的这个家族至少包括十种结构相关的蛋白，如VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E；胎盘生长因子(PIGF)；EG-VEGF和各种血小板衍生生长因子(PDGF)，如PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D。至少有三种生物学功能，如血管发生、血管生成、血管通透性，是通过VEGF家族不同的同种型介导。不管是生理还是病理状态下VEGF家族成员是引发血管发生的重要因子，它们负责女性生殖周期、创伤愈合以及各种病理状况下(如肿瘤生长和转移、糖尿病视网膜病变和类风湿性关节炎)血管的发生。VEGF家族的三种结构相关的高亲和受体已被鉴定，它们分别是VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt-4)，其中VEGFR-3在淋巴内皮细胞特异性表达，而VEGFR-1和VEGFR-2则在血管内皮细胞表达，VEGF-C和VEGF-D与VEGFR-2和VEGFR-3结合都能诱导血管和淋巴管生成反应，而VEGF-B和PIGF只与VEGFR-1结合。这些相互作用的生物学功能仍然有待进一步鉴定。VEGF诱导的生血管反应是通过VEGFR-1和VEGFR-2介导，并且VEGF同种型与这两种受体作用所引起的生物学反应看起来是不同的，比如激活VEGFR-2可引起内皮细胞的增殖和迁移，然而激活VEGFR-1则不能。PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、和PDGF-D对血管发生过程中内皮细胞的反应可能很重要，它们普遍被认为是细胞存活的因素和管壁细胞如平滑肌细胞、周细胞和系膜细胞的有丝分裂原。VEGF家族成员彼此二聚化形成各种组合，这可能提示它们的受体之间存在相互作用和活动。VEGF(尤其是VEGF-A)最初是作为肿瘤细胞分泌的一种血管渗透因子被认识的，鉴于肿瘤维管结构是具有膜孔的、易扩张的、不规则的、不稳定的和易出血的这些事实，因此认为VEGF是诱导肿瘤血管渗漏的原因。除了肿瘤以外，在一些具有膜孔内皮的器官和组织，如脉络丛和肾小球，VEGF、VEGFR-1和VEGFR-2都持续表达，而且，相信内皮间连接也与VEGF介导的内皮渗漏有关，因此推测VEGF家族成员的持续产生与诱导和维持内皮膜孔有关。确实，VEGF在体内的短暂供给能诱导平滑肌、眼和皮肤内皮膜孔的产生，在体外，培养肾上腺皮质和脑来源的内皮细胞可以得到同样的结果。VEGF使血管通透性增加不仅对肿瘤细胞播散而且对组织中液体的积聚同样重要，从毛细血管运输液体主要依靠各种动力，比如毛细血管内流体静压、间质压力、胞浆和间质液的胶体渗透压以及毛细血管通透性，还有毛细血管滤过系数，这些压力共同作用的结果使动脉末端的毛细血管液体往外迁移(滤过)，有时在静脉部位的毛细血管滤过大于重吸收，这将引起组织当中的液体积聚，在大部分组织中，积聚的液体通过淋巴系统排出，而在大脑则通过脑脊液排出。当毛细血管通透性增加，如内皮细胞间产生间隙或孔，引起液体积聚从而导致组织水肿。VEGF，又称为血管渗透因子(VPF)，对血管有两个主要的功能，然而作为体内一个强有力的特异性的生血管因子，它同样会增加血管的渗漏。事实上VEGF是乞今为止发现的最强的血管渗透因子，它对血管的作用比组胺强50,000倍。VEGF家族成员的一个独特的生物学特性是在低氧条件下它们的表达能得到戏剧性地上调，这样在心脏缺血性疾病、动脉粥样硬化、循环功能不全、中风、糖尿病、慢性炎症、呼吸功能不全和高山病等情况下引起VEGF产生增加，从而使血管通透性增加(随后可能引起水肿)和引发新血管发生。VEGF水平的增高对许多器官产生严重的后果。毛细血管通透性增加导致水肿形成，随后组织肿胀，运输氧气能力下降，这反过来引起低氧进一步加重。在大脑，血脑屏障(BBB)通透性增加，从而发展成水肿尤为严重。因为容纳大脑的脑室是不能扩张的。因此，大脑肿胀使颅内压升高，于是大脑血供受损或者引起脑嵌顿/脑疝，随这而来的是大脑坏死。与水肿相伴而行的常常是许多中枢神经系统的疾病，比如癌症、肿瘤、感染、出血和梗塞引起的中风，这些都被认为与VEGF产量相关。目前治疗脑水肿的方法很有限，包括渗透疗法以及使用糖皮质激素(地塞米松)治疗，渗透疗法的潜在疗效常常不能凑效，因为渗透疗法把大脑中健康的区域和坏死的区域一起缩小了。Criscuolo和Fischer曾经指出糖皮质激素的疗效与它能抑制VEGF表达之间的关系。在脑膜炎中，血脑屏障(BBB)的破坏以及脑水肿的产生被认为与VEGF产量相关，并且发现在人体VEGF的表达、FLK-1的表达和神经胶质瘤的恶性程度、肿瘤内的多血管状态、肿瘤外周脑水肿之间有明显的相关性，这也表明VEGF的表达与水肿的发展之间存在联系。在人体，缺血引起中风时，大脑中异戊巴比妥区域VEGF表达上调已得到证实。在实验性的脑缺血病灶中，VEGF在1-3小时后开始表达，24-48小时达到高峰，中风后马上系统供给VEGF将明显增加BBB渗漏、出血转移、缺血损害，脑缺血病灶中其它生长因子的表达也会上调，但是VEGF对于疾病的转归至关重要。在小鼠，用可溶性VEGF受体嵌合蛋白可以使内源性的VEGF失活，从而缓解水肿，防止脑损伤进一步扩展。然而，在缺血情况下VEGF可以通过刺激新血管发生(血管发生和血管发生)从而产生显著疗效，这样异戊巴比妥区或其它区域的大脑组织可以建立一个血供，因而可以提高神经系统恢复的范围和速度。在其它器官，提高VEGF表达同样重要。新血管的生长虽然能有效地改善心肌缺血的状况，但是VEGF所引起的水肿将给心脏带来更加沉重的负担。同样的情况也出现在糖尿病视网膜病变治疗中，事实上VEGF引起的水肿是失明的根源(湿型斑疹)。另外，慢性炎症同样会伴随出现VEGF引起的血管渗漏和组织增厚。为了缓解缺血状况，通过以VEGF为基础的生血管治疗诱导新血管发生的同时也带来了严重的副作用，这是由于形成了高度渗漏的血管。另一方面，如果VEGF引起的血管渗漏增加可以选择性地被封闭，那将有可能大大地改善以VEGF为基础的生血管治疗。尽管人们在了解VEGF受体介导的信号通路方面作了大量的努力，但仍没有人能将VEGF和其它生长因子介导的生血管和血管渗漏两条通路分开。从受体介导的细胞骨架信号中得到提示的一个蛋白家族是Rho家族的小GTPases，这个家族的多肽包括Rho、Rac和Cdc42，它们影响粘连、肌动蛋白的聚合作用、片状伪足和线状伪足的形成，所有这些对内皮细胞的功能都很重要。目前研究者发现Rho GTPases拮抗剂有治疗潜能，比如发现了Rac拮抗剂代表N17Rac可选择性地封闭VEGF引起的血管穿孔，令人感到惊讶的是它并没有封闭VEGF引起的生血管作用，这就为将VEGF引起的生血管效应与血管通透效应分开提供了依据。目前正在讨论的Rho家族拮抗剂类型对于治疗许多疾病似乎极具潜能，因为它们极大地抵抗了VEGF引起的血管渗漏的增加，同时没有影响VEGF的生血管效应，比如中风，VEGF引起的大脑水肿是危险期主要的致死本文档来自技高网...

【技术保护点】
本课题是关于一种抑制或降低血管渗漏性增加的方法，该方法是通过将血管暴露在较高水平的能增加血管渗漏性的因子中，其中还包括给予该课题所述的Ｒｈｏ家族成员拮抗剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：曹义海，
申请(专利权)人：曹义海，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]