本发明专利技术涉及一种通过预先制作的阴模形状支架，构建人体神经血管化骨、软骨、关节或体表器官的方法。首先通过计算机辅助设计/制造技术三维打印缺损组织或器官的阴模支架；然后通过手术于机体内形成骨膜和/或软骨膜面，将阴模支架放置并固定缝合于自体骨膜和/或软骨膜生发层上，使其形成一闭合空间；待骨膜和/或软骨膜面生发层与阴模构建的空间内再生出与阴模对应的阳模形状的骨、软骨、关节或体表器官后，完整取出新生组织，去除阴模支架，将其移植到组织或器官缺损/缺失处进行重建。本发明专利技术通过自体预构所得的新生组织或器官具有丰富的新生血管和神经，且不含任何外源性物质参与组织再生，安全性高，同时形状精确，与正常组织或器官极为相似。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医学和生物工程领域，具体地说，涉及。
技术介绍
各种创伤、肿瘤等原因造成的组织、器官缺损和功能障碍是造成人体损伤的主要原因。而人体组织器官受到损伤后，如何使受损的组织器官结构、功能修复和重建是目前生物学和临床医学界面临的重大难题。重要组织、器官的缺损通常都需要采用自体或异体组织、器官移植进行修复，而自体、异体移植的方法各自存在很多无法避免的缺陷，如自体移植的供区来源不足，异体移植存在免疫排斥、伦理问题等。上世纪80年代提出了组织工程的概念。随之的提出、建立和发展，人们对体外组织构建有了更深入研究，并为体内重建奠定了基础。在此发展的基础上，人们对器官再生的研究掀起了新的热潮。并使医学研究进入了 “再生医学时代”。几十年来，组织工程的体外再生首先获得了广泛成功，如骨、软骨、皮肤、气管、神经、血管、肌腱、角膜等组织的构建与修复取得了举世瞩目的成绩，并被国内外广泛的报道与认可。但其在种子细胞、生物材料、信息因子三大核心领域存在着许多一直没法突破的缺憾,如:细胞来源、构建组织的体内相容性、安全性、免疫排斥、伦理性等。而且体外构建的组织普遍存在着无法构建血管神经化问题，这些问题都有待深入的探讨，同时这些问题也延缓了组织工程及再生医学在临床应用的脚步。“体内再生”、“体内生物反应器”概念的出现，将上述目标成为可能。“体内生物反应器”是利用生物体的自身能力再生所需的组织结构，并用来修复相应的组织缺损。应用“体内生物反应器”可以根据受体需要，预构定制形状的组织结构。由于是自体组织再生获得的器官，移植到受区不存在免疫排斥反应等问题。Warnke充分发挥人体潜能，以定制型钛网为轮廓支架，填充羟基磷灰石/rhBMP_7混合物，利用含胸背动脉的背阔肌肌袋作为生物反应器，构建血管化下颌骨体，用来修复自体下颌骨缺损，获得了较好的结果，实现了通过动物实验转化到人的体内组织预构。PaoloM等人，成功修复了左主支气管狭窄，使气道功能性修复，实验者将自体的健侧气管上皮细胞接种在异体脱细胞气管支架上，再利用体外“气液相”生物反应器在体外培养96小时，使细胞与支架充分粘附后，将细胞和支架的复合体移植在气管狭窄的区域，术后移植物成活良好，并获得了良好的功能性恢复。Chang H Lee等人，完全利用体内环境，通过细胞的归巢作用，自体修复关节部分缺损结构，作者利用三维CT成像和快速成型技术制造定制型TCP材料的兔肱骨上端肩关节缺损模型，在其支架材料上放置成软骨生长因子TGF-β 3，将其复合体种植入体内相应关节缺损模型内，6个月后，材料在体内细胞的迁移与自身的修复作用下，形成了相应的关节面软骨结构，关节功能逐渐恢复。基于以上前人的成功报道，学者们利用人体自身的组织结构作为生物反应器，实现了自体重建再生目的物的理念。这些突破性成就，对于构建血管神经化骨、气管、关节软骨，都体现了体内再生的巨大潜力。然而，一方面，这些方法仍然没有完全避免体外培养过程、外源性生长因子、外源性基因等参与。并且再生组织植入后，外源性细胞、材料、生长因子等极易引发排异反应、感染、囊肿形成、材料不能够降解、外露等并发症，该安全性问题一直没有完全解决，严重制约了以上构建的血管神经化骨、气管、关节软骨等在临床的应用。另一方面，目前所构建的组织难以神经血管化，因此其植入体内后发生退化、无法进一步与自体融合生长等等问题，仍不能满足其缺损修复和功能重建的要求。第三，关节或其他器官是由多种组织结构复合而成，单纯体外构建一种组织形态是远远无法满足机体的要求的。第四，组织或器官的损伤和缺失是多种多样的，我们需要通过精确设计，实现个性化的需求。综上所述，为促进组织和器官缺损或功能障碍的修复，尤其是推动其在临床的直接应用，提高手术满意度，亟需构建一种无外源性物质参与、形状精确、完全依靠体内构建获得神经血管化组织或器官的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供利用与缺损/缺失的组织/器官呈阴模形状的支架，构建神经血管化的骨、软骨、关节或体表器官的方法。本专利技术的再一的目的是，提供一种再生的神经血管化的骨、软骨、关节或体表器官。本专利技术的另一的目的是，提供所述的再生的神经血管化的骨、软骨、关节或体表器官的用途。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是: 利用与缺损/缺失的组织/器官呈阴模形状的支架，构建神经血管化的骨、软骨、关节或体表器官的方法，包括以下步骤: a)获得欲构建的骨、软骨、关节或体表器官的阴模支架； b)通过手术于机体内制备一个完整的骨膜和/或软骨膜面，将步骤a)的阴模支架放置于机体内的骨膜和/或软骨膜生发层上，固定缝合阴模支架边缘，使其形成一个闭合空间； c)闭合步骤b)手术过程中形成的切口，待所述的骨膜和/或软骨膜面生发层侧再生出与阴模支架对应的阳模形状的骨、软骨、关节或体表器官后，完整取出神经血管化的骨、软骨、关节或体表器官。步骤a)所述的“获得预构建的骨、软骨、关节或体表器官的阴模支架”具体是:利用计算机辅助设计或制造技术，对缺损的组织或器官影像学扫描数据进行三维重建，构建缺损部位组织形态，再根据重建的数据，通过三维打印技术制作缺损组织阴模。步骤b)中所述的“通过手术于机体内制备一个完整的骨膜和/或软骨膜面”具体是:于肋骨和/或软骨正上方逐层切开皮肤、皮下、肌肉层，并沿肋骨肋软骨膜中线处切开，小心剥离骨膜和软骨膜，结合阴模支架大小取出合适的肋骨和/或软骨，整个过程仔细保护骨膜和/或软骨膜的生发层，再连接缝合相邻骨膜和/或软骨膜，使其展平形成一个完整的骨膜和/或软骨膜面。步骤b)中，所述的阴模支架的设计面面向骨膜和/或软骨膜生发层放置。步骤b)中所述的“机体”为动物体，所述的动物可以是人、猪、兔、狗、大鼠、小鼠等。为实现上述第二个目的，本专利技术采取的技术方案是: 一种再生的神经血管化的骨、软骨、关节或体表器官，所述的再生的神经血管化的骨、软骨、关节或体表器官由骨和/或软骨构成。所述再生的神经血管化的骨、软骨、关节或体表器官形状与阴模支架正好相互补。所述的再生的神经血管化的骨、软骨、关节或体表器官为再生的神经血管化的关节、颅骨、鼻骨或耳软骨。为实现上述第三个目的，本专利技术采 取的技术方案是: 如上任一所述的再生的神经血管化的骨、软骨、关节或体表器官的用途，用于制备修复缺损或缺失的组织或器官。如本文所用，所述的“再生的神经血管化的骨、软骨、关节或体表器官”还可以按照其组织类型划分为单纯骨、单纯软骨、以及骨和软骨的复合组织三种类型。如本文所用，所述的“骨和/或软骨”是指骨、软骨、或骨和软骨的复合组织，所述的“骨和软骨的复合组织”优选为骨与软骨结合于一体的组织，该组织包含骨、软骨，以及骨和软骨的过渡区域。鼻、关节等均属于“骨和软骨的复合组织”范畴。如本文所用，所述的“阴模”是指一种模具，该模具一面的凹凸形状特征与正常组织或器官对应面的凹凸形状特征相互吻合。所述的阴模支架可为羟基磷灰石、硅胶等材质，只要可制作成缺损组织阴模形状，并可植入体内起到组织再生时的塑形作用即可。如本文所用，所述的“阴模支架的设计面”是指阴模支架用于让新生骨、软骨、或骨和软骨的复合组织附着生长的那一面，该面的形状是依据欲构建的骨、软骨、关节或体表器官的形状设计本文档来自技高网...
【技术保护点】
利用与缺损/缺失的组织/器官呈阴模形状的支架，构建神经血管化的骨、软骨、关节或体表器官的方法，其特征在于，包括以下步骤： a）获得欲构建的骨、软骨、关节或体表器官的阴模支架；b）通过手术于机体内制备一个完整的骨膜和/或软骨膜面，将步骤a）的阴模支架放置于机体内的骨膜和/或软骨膜生发层上，固定缝合阴模支架边缘，使其形成一个闭合空间；c）闭合步骤b）手术过程中形成的切口，待所述的骨膜和/或软骨膜面生发层侧再生出与阴模支架对应的阳模形状的骨、软骨、关节或体表器官后，完整取出神经血管化的骨、软骨、关节或体表器官。
【技术特征摘要】
1.利用与缺损/缺失的组织/器官呈阴模形状的支架，构建神经血管化的骨、软骨、关节或体表器官的方法，其特征在于，包括以下步骤: a)获得欲构建的骨、软骨、关节或体表器官的阴模支架； b)通过手术于机体内制备一个完整的骨膜和/或软骨膜面，将步骤a)的阴模支架放置于机体内的骨膜和/或软骨膜生发层上，固定缝合阴模支架边缘，使其形成一个闭合空间； c)闭合步骤b)手术过程中形成的切口，待所述的骨膜和/或软骨膜面生发层侧再生出与阴模支架对应的阳模形状的骨、软骨、关节或体表器官后，完整取出神经血管化的骨、软骨、关节或体表器官。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述的“获得预构建的骨、软骨、关节或体表器官的阴模支架”具体是:利用计算机辅助设计或制造技术，对缺损的组织或器官影像学扫描数据进行三维重建，构建缺损部位组织形态，再根据重建的数据，通过三维打印技术制作缺损组织阴模。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中所述的“通过手术于机体内制备一个完整的骨膜和/或软骨膜面”具体是:于肋骨和/或软骨正上...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏皎，戴传昌，李青峰，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属第九人民医院，
类型：发明
国别省市：上海;31
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