VEGF抑制剂在制备治疗缺氧相关疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了VEGF抑制剂在制备治疗缺氧相关疾病的药物中的应用。VEGF抑制剂通过作用有VEGF与VEGF受体的结合通路，可显著抑制缺氧导致的VEGF应激表达，用于治疗缺氧及其他相关的疾病，能显著改善患者的氧合指数，缓解肺部及其他器官组织的缺氧状态，起到良好的治疗效果。果。果。

【技术实现步骤摘要】
VEGF抑制剂在制备治疗缺氧相关疾病药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及VEGF抑制剂的应用，尤其涉及VEGF抑制剂在制备治疗缺氧相关疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]缺氧是一种组织、细胞缺乏足够的氧供应的病理状态。缺氧在人和其它哺乳动物中引发多种生理学上的反应，例如细胞中的正常生物过程常常因为缺氧而受损，缺氧还导致与诸如血管形成、糖代谢的许多生理过程相关基因的上调。缺氧可发生在整个生物体水平，例如呼吸困难或者通气中断、氧利用率较低时均会发生缺氧。
[0003]呼吸困难(呼吸窘迫)是引起个体缺氧的常见因素，任何引起肺部弥漫性损伤的因素例如创伤、败血症、病毒性肺炎或细菌性肺炎等均能导致呼吸困难，进而导致组织细胞缺氧或者低血氧症，引起多种缺氧并发症，例如心脏、肝脏、肾脏的损伤。
[0004]现有研究已经表明，在许多致病因素作用下肺泡单核巨噬细胞和中性粒细胞最早产生补体C5a、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)启动了炎症的级联反应，再刺激肺内多种细胞因子，例如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor,HIF-1α)。大量炎症介质和细胞因子的释放，导致呼吸困难(孙中吉等，急性呼吸窘迫综合征发病中的细胞因子和炎性介质，中国危重病急救医学2003年3月第15卷第3期，第186-189页)，其中VEGF参与多种病理过程，例如引起肺部血管功能异常，参与肺部炎症反应，肺水肿，出血，脓毒血症等等。
[0005]呼吸困难导致的缺氧是目前大范围爆发的由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的新型冠状病毒疾病COVID-19(Corona Virus Disease 2019)的主要症状之一。该病毒感染肺上皮细胞后，常见非心源性肺水肿和透明膜形成，患者表现为增殖期或组织期的弥漫性肺泡损伤，伴随严重的呼吸困难，是导致患者病程漫长、预后不良的关键因素之一，严重的呼吸衰竭和难以纠正的低血氧症导致患者严重缺氧，进而多器官衰竭是该病毒致死的主要原因。已有研究发现，和健康人相比，新型冠状病毒感染患者血液中多种细胞因子的表达水平存在明显区别(Huang C,Wang Y,Li X,et al.Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan,China.Lancet 2020,published online Jan 24.)。但是目前尚未见通过相关调节细胞因子水平治疗或缓解缺氧的报道。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂在治疗疾病或病征中的应用，其中所述疾病或病征选自缺氧相关的疾病。
[0007]根据本专利技术，所述缺氧相关疾病没有特别的限定，包括导致受试者机体缺氧或者氧气摄入不足的症状，或者因受试者细胞、组织或器官氧气供应不足导致的病变或损伤。根据本专利技术，所述缺氧相关疾病为呼吸窘迫综合征、肺炎、肺水肿、急性肺损伤、呼吸机导致的肺损伤、吸烟导致的肺损伤、肺癌、病理性呼吸暂停、缺血性心脏病、急性心肌梗塞(AMI)、缺
血性脑病症、缺血性中风、眼部缺血性疾病、缺血性视神经病、炎症、败血症、肾衰竭、组织纤维化、支气管发育不良、胎儿窘迫、手术后缺氧、贫血、血容量不足、类风湿性关节炎、中毒(例如一氧化碳中毒、重金属中毒)、缺血再灌注损伤(例如肢体、肠、肾局部缺血)、窒息、脉管栓塞中的至少一种。例如所述缺氧相关疾病是缺氧导致的肺部疾病，包括但不限于呼吸窘迫综合征、肺炎、肺水肿、急性肺损伤。再例如所述缺氧相关疾病是呼吸道感染、急性肺损伤、外伤或者中毒导致的呼吸窘迫综合征或其并发症，所述并发症包括肺水肿、炎症反应或炎症因子风暴、脓毒血症、器官衰竭中的至少一种。
[0008]根据本专利技术，所述呼吸道感染包括病毒性肺炎、细菌性肺炎或真菌感染。在一个实施方案中，所述病毒性肺炎是冠状病毒SARS-CoV-2、SARS-Cov或MERS-Cov中任一种或多种病毒感染引起的重型或危重型肺炎。
[0009]进一步地，本专利技术还提供VEGF抑制剂在治疗肺水肿中的应用。
[0010]进一步地，本专利技术还提供VEGF抑制剂在缓解炎症反应或炎症因子风暴中的应用。
[0011]进一步地，本专利技术还提供VEGF抑制剂在治疗脓毒血症中的应用。
[0012]进一步地，本专利技术还提供VEGF抑制剂在治疗冠状病毒疾病COVID-19或其引起的病征中的应用。在一个实施方案中，所述VEGF抑制剂用于治疗COVID-19引起的肺炎或呼吸窘迫。在又一实施方案中，所述VEGF抑制剂用于治疗COVID-19感染引起的肺水肿。在又一实施方案中，所述VEGF抑制剂用于治疗COVID-19引起的炎症反应或炎症因子风暴。在又一实施方案中，所述VEGF抑制剂用于治疗COVID-19引起的肺部渗出性病变，提高对象的氧合指数。
[0013]本专利技术还提供一种包含VEGF抑制剂的药物组合物在治疗上述疾病或病征中的应用。在一个实施方案中，所述药物组合物还包括至少一种治疗剂，所述治疗剂是对于上述疾病具有活性的其他治疗剂。
[0014]本专利技术还提供一种治疗上述疾病的方法，包括将VEGF抑制剂施用于患有上述疾病或病征的患者。
[0015]本专利技术还提供一种VEGF抑制剂或包含VEGF抑制剂的药物组合物，其用于治疗上述疾病或病征。
[0016]本专利技术还提供VEGF抑制剂在制备药物中的应用，所述药物用于治疗缺氧相关疾病。
[0017]根据本专利技术，所述缺氧相关疾病呼吸窘迫综合征、肺炎、肺水肿、急性肺损伤、呼吸机导致的肺损伤、吸烟导致的肺损伤、肺癌、病理性呼吸暂停、缺血性心脏病、急性心肌梗塞(AMI)、缺血性脑病症、缺血性中风、眼部缺血性疾病、缺血性视神经病、炎症、败血症、肾衰竭、组织纤维化、支气管发育不良、胎儿窘迫、手术后缺氧、贫血、血容量不足、类风湿性关节炎、中毒(例如一氧化碳中毒、重金属中毒)、缺血再灌注损伤(例如肢体、肠、肾局部缺血)、窒息、脉管栓塞中的至少一种。例如所述缺氧相关疾病是缺氧导致的肺部疾病，包括但不限于呼吸窘迫综合征、肺炎、肺水肿、急性肺损伤。再例如所述缺氧相关疾病是呼吸道感染、急性肺损伤、外伤或者中毒导致的呼吸窘迫综合征或其并发症，所述并发症包括肺水肿、炎症反应或炎症因子风暴、脓毒血症、器官衰竭中的至少一种。
[0018]根据本专利技术，所述呼吸道感染包括病毒性肺炎、细菌性肺炎、或真菌感染。在一个实施方案中，所述病毒性肺炎是冠状病毒SARS-CoV-2、SARS-Cov或MERS-Cov中任一种或多种病毒感染引起的重型或危重型肺炎。
Cov或SARS病毒、MERS-Cov、各种流感病毒(例如H1N1、H7N9或其他流感病毒)、细菌感染、真菌感染等。本专利技术的冠状病毒SARS-Cov-2属于β属冠状病毒，包括通过基因测序确定其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂在治疗疾病或病征中的应用，其中所述疾病或病征选自缺氧相关的疾病。2.根据权利要求1所述的应用，所述缺氧相关疾病包括导致受试者机体缺氧或者肺部氧气摄入不足的肺部损伤或症状，或者因受试者细胞、组织或器官氧气供应不足导致的病变或损伤；例如，所述缺氧相关疾病包括缺氧造成的肺部疾病。3.根据权利要求1或2所述的应用，所述缺氧相关疾病选自以下疾病组成的组：呼吸窘迫综合征、肺炎、肺水肿、急性肺损伤、呼吸机导致的肺损伤、吸烟导致的肺损伤、肺癌、病理性呼吸暂停、窒息中的至少一种。4.根据权利要求1-2所述的应用，所述缺氧相关疾病是缺血性心脏病、急性心肌梗塞(AMI)、缺血性脑病症、缺血性中风、眼部缺血性疾病、缺血性视神经病、炎症、败血症、肾衰竭、组织纤维化、支气管发育不良、胎儿窘迫、手术后缺氧、贫血、血容量不足、类风湿性关节炎、中毒(例如一氧化碳中毒、重金属中毒)、缺血再灌注损伤(例如肢体、肠、肾局部缺血)、脉管栓塞中的至少一种。5.根据权利要求1-3所述的应用，所述缺氧相关疾病是呼吸道感染、急性肺损伤、外伤或者中毒导致的呼吸窘迫综合征或其并发症。6.根据权利要求5所述的应用，所述并发症包括肺水肿、炎症反应或炎症因子风暴、脓毒血症、器官衰竭中的至少一种。7.根据权利要求5所述的应用，所述呼吸道感染包括病毒性肺炎、细菌性肺炎或肺部真菌感染中的至少一种。8.根据权利要求7所述的应用，所述病毒性肺炎是冠状病毒SARS-CoV-2、SARS-Cov或MERS-Cov中任一种或多种病毒感染引起的重型或危重型肺炎。9.根据权利要求1-8任一项所述的应用，所述VEGF抑制剂为能够抑制VEGF表达或其作用通路的物质；优选地，所述VEGF抑制剂是靶向VEGF和VEGFr(血管内皮生长因子受体)之间的相互作用的物质；优选地，所述VEGF抑制剂为mTOR抑制物，例如mTOR信号通路的大分子药物、基因治疗药物或小分子化合物，再例如mTOR抑制物选自雷帕霉素、依维莫司的至少一种；优选地，所述VEGF抑制剂为HIF-1α抑制物；例如所述HIF-1α抑制物选自坦西莫司，拓扑替康，喜树碱的至少一种。10.根据权利要求1-9任一项所述的应用，所述VEGF抑制剂为抗VEGF抗体、抗体衍生物或抗VEGF肽，例如所述VEGF抑制剂是贝伐珠单抗或兰尼单抗)。11.根据权利要求1-9任一项所述的应用，所述VEGF抑制剂为基因类药物，例如所述VEGF抑制剂是表达VEGF抗体的微生物克隆载体或者抑制VEGF表达的基因药物。12.根据权利要求1-9任一项所述的应用，所述VEGF抑制剂是小分子VEGF受体抑制剂化合物，例如所述VEGF抑制剂是拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼或帕唑帕尼中的任一种。13.根据权利要求1-12任一项所述的应用，所述缺氧包括慢性缺氧或急性缺氧。14.根据权利要求1-13任一项所述的应用，所述缺氧相关疾病的受试者氧合指数(PaO2/FiO2,mmHg)≤300mmHg，和/或在静息状态、无吸氧时指脉氧饱和度≤96％，例如≤90％，再例如≤85％，再例如≤80％。
15.根据权利要求1-14任一项所述的应用，施用VE...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈玉国，曹义海，庞佼佼，徐峰，吕明，王白璐，李玉，边园，季翔，张媛，隋文海，
申请(专利权)人：曹义海，
类型：发明
国别省市：