肿瘤的治疗方法技术

一种治疗肿瘤的方法，例如前列腺肿瘤，乳腺肿瘤，非何杰金氏淋巴瘤等等，包括以下连续步骤：给患者施用至少一个剂量的抗血管生成的含环－（精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸）的五肽（ｃＲＧＤ五肽）；给患者施用抗肿瘤有效量的放射免疫治疗剂（ＲＩＴ）；然后给患者施用至少一个附加剂量的ｃＲＧＤ五肽。优选ｃＲＧＤ五肽为环－（Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｄ－Ｐｈｅ－［Ｎ－Ｍｅ］－Ｖａｌ），优选ＲＩＴ为放射性核素标记的螯合剂－配体复合体，其中螯合剂是以化学键与肿瘤－靶向分子例如单克隆抗体结合的。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。更具体而言，本专利技术涉及结合使用放射免疫疗法和整联蛋白受体拮抗剂治疗肿瘤。与相关申请的交叉引用本申请是于1999年9月9日申请的共同未决的(co-pending)美国专利申请09/787,374的部分继续申请。政府利益声明本文所述工作的一部分由来自国家癌症学会、号码为P01 CA-47829的基金，以及来自美国能源部、号码为DEFG01-00NE22944和DEFG03-84ER60233的基金支持。美国政府可以保留本专利技术的某些权利。
技术介绍
人们期望获得新的且协同性的治疗性组合来治疗转移性乳腺癌，前列腺癌，何杰金氏淋巴瘤及其他癌症，因为其中许多癌症目前用标准多模态疗法还无法治愈。乳腺癌中p53突变的高发生率以及bcl-2蛋白质的超表达加大了对化疗和放疗的阻力。系统地，靶向肿瘤的放射免疫疗法(RIT)有可能特异性地靶向组织并将癌特异性的细胞毒素抗体送递给遍布的病灶。但是，对人乳腺癌异种移植模型的研究表明RIT，作为单一物质一般不能治愈肿瘤。放射性标记的抗体可能不均匀地渗入肿瘤，并且该渗入可能不足以治愈肿瘤的所有部位。目前应用RIT与其它治疗模态的组合，但是辅助的化疗或外部放疗会提高骨髓毒性的风险，这是RIT的主要限量因素。有人建议将抗血管生成剂用于治疗肿瘤。这些物质靶向遗传上正常的内皮细胞，这些内皮细胞在肿瘤血管生成过程中增殖的速度要远高于正常组织中极低的内皮更新率。已经表明抗血管生成剂连同其它化疗剂当与外部放疗结合使用时可以增强治疗效能。通过RGD氨基酸序列与几种配体结合的αVβ3整联蛋白受体可在正常的脉管系统中表达，但是在生长中的肿瘤脉管系统中高度表达，使得它成为一个潜在的抗血管生成剂靶位。αVβ3整联蛋白的高表达及活化作用还与更多的转移性及侵入性乳腺肿瘤有关。已经表明单克隆抗体(MAb)和环状RGD五肽对αVβ3活性的抑制作用可诱导内皮的细胞凋亡，抑制血管生成，以及增强内皮单层的透性。已有人将αVβ3活性的抑制作用与在乳腺癌异种移植和黑素瘤异种移植中肿瘤生长的降低联系起来。环状RGD五肽与抗体IL-2融合蛋白质的协同作用提高了对黑素瘤，结肠癌和成神经细胞瘤鼠模型的治疗效能。已经利用放射性标记的环状RGD五肽说明了选择性肿瘤吸收过程。专利技术概述本专利技术提供了治疗肿瘤患者的方法，例如前列腺肿瘤，乳腺肿瘤，淋巴瘤等等。该方法是结合模态的放射免疫疗法(CMRIT)，治疗方案涉及给患者施用抗血管生成的含环-(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)的五肽(cRGD五肽)和放射免疫治疗剂(RIT)。该方法包括一个连续的治疗方案，包括第一步给患者施用至少一剂的cRGD五肽。在初始cRGD五肽治疗后，给患者施用抗肿瘤有效量的RIT。RIT治疗后，给患者施用至少一个附加剂量的cRGD五肽。优选每剂cRGD五肽的量和时间选择在该患者可容忍剂量的最大值上或其附近，即，在该最大水平上cRGD五肽对患者的毒性是治疗学可接受的。在相同剂量水平下，本专利技术的CMRIT方法能够比单独RIT或单独的cRGD五肽治疗获得明显更高的抗肿瘤效能。在相同剂量水平下，CMRIT方法还能比单独RIT或单独cRGD五肽治疗获得更强的肿瘤细胞和肿瘤内皮细胞的细胞凋亡。本专利技术一方面还提供试剂盒，其包括含有至少一个单位剂量RIT的第一容器，和一个或多个附加容器，该附加容器中包含总共至少两个单位剂量的cRGD五肽。每种容器含有一个标签描述该容器的内容物，也可以任选地描述施用的排序，以及任何涉及药物和放射性物质的有关政府规定所要求的其它相关信息。该试剂盒还可以包括根据本文描述的方法施用容器内容物治疗肿瘤的印制的说明书。附图简述在附图中，附图说明图1柱形图说明相对于用单独的RIT和单独cRGD五肽治疗而言，在用本专利技术CMRIT方法治疗的小鼠中肿瘤治愈率增大，PR表示部分恢复，CR表示完全恢复；图2是与单独RIT和单独cRGD五肽的治疗相比较，在用本专利技术CMRIT治疗小鼠中的毒性数据的图示；图3为肿瘤细胞的显微照相图，其说明来自用本专利技术CMRIT方法治疗小鼠的肿瘤中细胞凋亡增多；图4数据图表明在来自用本专利技术CMRIT方法治疗小鼠的肿瘤中(A)总细胞和(B)内皮细胞(EC)的细胞凋亡，其通过TUNEL方法测定；图5是肿瘤细胞的显微照相图，其表明相对于用单独RIT和单独cRGD五肽治疗小鼠，在来自用本专利技术CMRIT方法治疗小鼠的肿瘤中细胞增殖有所降低，以及图6是HBT 3477乳腺肿瘤细胞的显微照相图，其说明在该细胞上表达β3和CD31。优选实施方案的详细说明本专利技术可以有多种不同形式的实施方案。在附图中显示了特定实施方案并在说明书和权利要求中详细描述。本公开内容是本专利技术原理的一个范例，本专利技术并不限于本文所述的特定实施方案。用于治疗患者肿瘤的结合模态放射免疫疗法(CMRIT)方法包括以下连续步骤(a)给患者施用至少一剂的抗血管生成的含环-(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)的五肽(cRGD五肽)；(b)给患者施用抗肿瘤有效量的放射免疫治疗剂(RIT)；以及(c)给患者施用至少一个附加剂量的cRGD五肽。优选各剂cRGD五肽的量和时间选择在该患者可容忍剂量的最大值上或其附近，即，在该最大水平上cRGD五肽对患者的毒性是治疗学可接受的。可容忍剂量的最大值可以通过药物领域众所周知的方法容易地测定。例如，cRGD五肽的毒性可以获自临床研究。每剂的量优选在约0.05mg到约500mg的范围内，更优选约0.1到约100mg，最优选约0.2到约20mg。每日的合计剂量优选在约0.001到约2mg/kg体重的范围内，更优选约0.002到约1mg/kg，最优选约0.002到约0.2mg/kg。但是针对各指定患者的特定剂量依赖于多种因素，例如所用特定cRGD五肽化合物的活性，年龄，体重，健康的综合状态，性别，膳食，施用的时间和途径(rout)，以及排泄的速度，药物的结合，和治疗所针对的特定疾病的严重度。优选肠胃外施用，最优选腹膜内(i.p.)施用，但也可口服，栓剂或局部施用。如果需要，施用RIT后附加cRGD五肽的施用可以持续最多几个月。可以用药学可接受的赋形剂和载体配制cRGD五肽，例如缓冲液等等，这些是本领域众所周知的。适当的赋形剂物质为有机或无机物质，其适于肠的(如口或直肠)，肠胃外(如静脉内注射)或局部(如局部，真皮，眼或鼻)施用，或适于以吸入喷雾的形式施用并且其不与新的化合物反应，例如水或含水等渗盐溶液，低级醇，植物油，苯甲醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯及其他脂肪酸甘油酯，明胶，大豆卵磷脂，碳水化合物例如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石，纤维素和凡士林。普通片剂，糖衣片剂，胶囊，糖浆，汁或滴剂是对口服特别有用的；特别是糖衣片剂和具有肠溶衣的胶囊或胶囊壳体。栓剂用于直肠施用，溶液用于肠胃外施用，优选油或水溶液，以及悬浮液，乳剂或植入物。适用于局部施用形式的实例为溶液，其可用于滴眼剂形式，以及例如悬浮液，乳剂，乳膏，软膏或敷布。如以吸入喷雾的形式施用则可以使用含有该有效成分的喷雾剂，其中所述有效成分溶解或悬浮在气态推进剂或气态推进剂混合物(如二氧化碳或者氟氯烃取代物)中。在该情况下，所述有效成分可方便地以微粒化的形式使用，同时可能存在一种或多种辅助的生理学配伍溶剂，例如乙醇。吸入溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患者肿瘤的方法，包括以下连续步骤：（ａ）给患者施用至少一剂的抗血管生成的含环－（精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸）的五肽（ｃＲＧＤ五肽）；（ｂ）给患者施用抗肿瘤有效量的放射免疫治疗剂（ＲＩＴ）；以及（ｃ）给患者施用至少一个附加剂量的ｃＲＧＤ五肽。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SJ德纳多，PA伯克，GL德纳多，S古德曼，S马茨库，
申请(专利权)人：加州大学评议会，默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]