一类葛根素衍生物的合成方法技术

本发明专利技术为一类葛根素衍生物的合成方法，涉及化合物的合成领域。目前关于葛根素结构改造与修饰中结合或屏蔽了葛根素的主要官能团－酚羟基，降低了物质本身的生物活性。本发明专利技术利用仲胺先和甲醛发生Ｍａｎｎｉｃｈ反应生成Ｍａｎｎｉｃｈ碱，Ｍａｎｎｉｃｈ碱再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成葛根素衍生物。本发明专利技术不但避免了葛根素的主要官能团－酚羟基被结合或被屏蔽，也为异黄酮类化合物的结构修饰提供了一种新的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物的合成领域，尤其涉及葛根素衍生物的合成。
技术介绍
葛根素是由豆科植物野葛(Pueraria lobata(wild.)0hwi)或甘葛藤(Pueraria thomsonii Benth.)的干燥根中提取出的一种黄酮苷，化学名为4' ， 7-二羟基一8—D—葡 萄糖基异黄酮。药理实验表明葛根素具有降低血管阻力，改善脑及冠脉循环，降低心肌耗氧 量等作用，对视网膜栓塞、心肌梗塞等疾病有良好的防治作用。但由于其异黄酮结构水溶性 和脂溶性都较差，生物利用度低，限制了其生物活性的发挥和临床应用。因此，寻求合适的 方法提高葛根素的脂溶性和水溶性，对提高其生物利用度，增强药理活性具有重要意义。大 部分药物的疗效是由药物分子与生物受体分子间的相互作用而产生的，因此，药物分子的大 小、形状、空间结构及其溶解性能对药效影响很大。所以除了设计新剂型外，还可以通过结 构修饰改变其空间构型，以改善葛根素的水溶性和脂溶性，从而增强葛根素的药理活性和药 效。目前关于葛根素结构改造与修饰的研究尚有报道，1999年杨若林等分别选择了对葛根素 脂溶性、水溶性有较大影响的基团，用醚化及酰化的方法对葛根素的酚羟基和糖C-6醇羟 基进行了修饰，得到了 10个葛根素衍生物。为了进一步研究羟乙基化葛根素的生理活性， 2002年候殿杰等用环氧乙垸法对葛根素的酚羟基进行了乙酰基化，随后更多的学者进行了类 似的研究。由上可知，葛根素的结构修饰目前主要集中在酚羟基和糖C一6〃醇羟基，但反应 过程中结合或屏蔽了葛根素的主要官能团—酚羟基，从而降低了物质本身的生物活性。因此， 寻求合适的化学修饰方法，得到生理活性更强的新一代葛根素具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术目的为提供一种成本较低，操作简单，水溶性和生物学活性高，相对产率较高的 。实现上述专利技术目的的技术方案如下仲胺先和甲醛发生Mannich反应生成Mannich碱，Mannich碱再和葛根素酚羟基邻位发 生縮合反应生成葛根素衍生物。本专利技术所用的仲胺为盐酸二甲胺或二乙胺或吗啉或N—甲基哌嗪或六氢吡啶或四氢吡咯。本专利技术具有以下有益效果1、 本专利技术的葛根素衍生物的合成方法不但避免了葛根素的主要官能团一酚羟基被结合或 被屏蔽，也为异黄酮类化合物的结构修饰提供了一种新的方法。2、 采用本专利技术的合成方法制备的6种葛根素衍生物经过药理学试验，表明其对兔眼内组 织(脉络膜、视网膜、睫状体、虹膜)的血流量有明显的促进作用。3、 本专利技术的葛根素衍生物的合成方法操作简单，成本低廉，产率高，易于工业化应用。 附图说明图1为3 ' —亚甲基一二甲胺一葛根素的红外光谱图 图2为3'， 5' —亚甲基一二乙胺一葛根素的红外光谱图 图3为3 ' —亚甲基一吗啉一葛根素的红外光谱图 图4为3 ' —亚甲基一N—甲基哌嗪一葛根素的红外光谱5为3 ' —亚甲基一六氢吡啶-葛根素的红外光谱图 图6为3 ' —亚甲基一四氢吡咯-葛根素的红外光谱图具体实施例方式实施例1 3'—亚甲基一二甲胺一葛根素的合成盐酸二甲胺先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基一二亚胺，亚甲基一二亚胺再和葛根 素酚羟基邻位发生缩合反应生成3 ' —亚甲基一二甲胺一葛根素。(1) 二甲胺水溶液的配制精密称取30g盐酸二甲胺(CH3) 2NH,HCL，然后加入一定量的蒸馏水配制成 50-70%的水溶液；(2) 双-(二甲胺)甲烷的合成在冰浴冷却下，加入5-25ml 37%-40%的甲醛水溶液于100mL的三口圆底烧瓶中，在搅 拌的情况下，加入0.25-0.45mo1 二甲胺水溶液(用滴液漏斗滴加，维持反应温度低于50°C)， 滴加完毕，在室温下搅拌15-45分钟，然后加入固体NaOH至溶液形成两相，分出上层，用 固体氢氧化钠干燥，放置过滤，常压蒸馏，收集83'C的馏分，其合成路线如下3(CH3》MH-CH3NCH3NCH3(3) 3' —亚甲基一二甲胺一葛根素的合成精确称取0. 1-0.25g葛根素精品于lOOmL三口圆底烧瓶中，加入5_16ml无水吡啶使 之溶解，用滴液漏斗滴加0.1-0.25g双-(二甲胺)甲烷，加热回流，TLC跟踪反应，至反应 完全约需2-6小时，停止反应后减压蒸除溶剂，所得产物经硅胶柱分离(CH3C1—CH30H， 4: 1)， 得到固体结晶(66mg，收率45%)。合成路线如下<formula>formula see original document page 8</formula>3'—亚甲基一二甲胺一葛根素的结构鉴定表1 3 ' —亚甲基一二甲胺一葛根素IR、 1HNMR图谱数据及结构式<table>table see original document page 9</column></row><table>该化合物的IRvmax (KBr) cm—1: 3250—3450间的宽带(3385)是由氢键缔合的羟基的 伸縮振动引起；1709处的强吸收峰是分子中存在的0=0的明显例证；2921为饱和C-H伸缩振 动；1600， 1533, 1512， 1442是苯环的骨架振动引起的典型吸收;1386， 1276， 1111表明分 子中存在C一0C结构。^應R (CD30D-d4， 400MHz， TMS内标)对照葛根素精品和该化合 物的^ NMR图谱和数据，发现二者区别主要是在该化合物^ NMR图谱峰值2. 66 2. 50ppm 处多一个四重峰，其S值为2.59， 6H，为-CH厂上的质子信号；在3. 94ppm有一个单峰，S值 为3.94， 2H，为Ar-CH2上的质子信号。在S为6. 88处只有1H，说明葛根素3'或5'位的质 子被取代。因此，该化合物'HNMR的结果如下S: 8.196 (1H， s; C2-H)， 8.027 (1H， d; C5-H)， 7.37 (2H ， d, C2.,6.-H)， 6.951 (1H， d， C6-H)， 6.88 (1H， d， C5.-H)， 5.07 (1H， d， 10Hz; Cr -H)， 3.94 (2H， s; Ar-CH2)， 2.59 (6H， q， -CH3-)。综合以上波谱特征，可 判断该化合物为3 ' —亚甲基一二甲胺一葛根素(结构见表1)。实施例2 3'， 5' —亚甲基一二乙胺一葛根素的合成二乙胺先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基一二乙胺，亚甲基一二乙胺再和葛根素酚 羟基邻位发生縮合反应生成3 ' ， 5' —亚甲基一二乙胺一葛根素。(1)双一 (二乙胺)甲垸的合成在三口圆底烧瓶中，加入36%—40%的甲醛水溶液50-85mL,在冰浴冷却的情况下滴加 80-140g 二乙胺，维持反应温度在15°C—35°C，滴加完毕，室温反应2-6小时，溶液出现分层现象，上层为有机层，下层为水层.将溶液移至分液漏斗，分出上层有机层，用无水硫酸干燥，放置，过滤，然后进行常压蒸馏，收集158'C — 16(TC的馏分；其合成路线如下 2CH3CH2NH —胁纖訓。-i^CH3CH2NCH2NCH2CH3(2) 3'， 5' —亚甲基一二乙胺一葛根素的合成精确称取0.5-1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为仲胺先和甲醛发生Ｍａｎｎｉｃｈ反应生成Ｍａｎｎｉｃｈ碱，Ｍａｎｎｉｃｈ碱再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成葛根素衍生物。

【技术特征摘要】
1、一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为仲胺先和甲醛发生Mannich反应生成Mannich碱，Mannich碱再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成葛根素衍生物。2、 根据权利要求1所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为所用的仲胺为盐酸二甲胺或二乙胺或吗啉或N—甲基哌嗪或六氢吡啶或四氢吡咯。3、 根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为盐酸二甲胺先和甲醛发生Marmich反应生成亚甲基一二亚胺，亚甲基一二亚胺再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3 ' —亚甲基一二甲胺一葛根素。4、 根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为二乙胺先和甲醛发生Marmich反应生成亚甲基一二乙胺，亚甲基一二乙胺再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3'， 5' —亚甲基一二乙胺一葛根素。5、 根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为吗啉先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基一吗啉，亚甲基一吗啉再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3'一亚甲基一吗啉一葛根素。6、 根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为N—甲基哌嗪先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基一N—甲基哌嗪，亚甲基一N—甲基哌嗪再和葛根素酚羟基邻位发生縮合反应生成3 ' —亚甲基一N—甲基哌嗪一葛根素。7、 根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为六氢吡啶先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基一六氢吡啶，亚甲基一六氢吡啶再和葛根素酚羟基邻位发生縮合反应生成3 ' —亚甲基一六氢吡啶-葛根素。8、 根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为四氢吡咯先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基一四氢吡咯，亚甲基一四氢吡咯再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3 ' —亚甲基一四氢吡咯-葛根素。9、 根据权利要求3所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为合成步骤如下(1) 二甲胺水溶液的配制精密称取30g盐酸二甲胺，然后加入一定量的蒸馏水配制成50-70%的水溶液；(2) 双-(二甲胺)甲垸的合成在冰浴冷却下，加入5-25ml 37%-40%的甲醛水溶液于lOOmL的三口圆底烧瓶中，在搅拌的情况下，用滴液漏斗滴加0.25-0.45mo1 二甲胺水溶液，维持反应温度低于5(TC，滴加完毕，在室温下搅拌15-45分钟，然后加入固体NaOH至溶液形成两相，分出上层，用固体氢氧化钠干燥，放置过滤，常压蒸馏，收集83'C的馏分；(3) 3' —亚甲基一二甲胺一葛根素的合成精确称取0. 1-0.25g葛根素精品于100mL三口圆底烧瓶中，加入5-16ml无水吡啶使之溶解，用滴液漏斗滴加0. 1-0.25g双-(二甲胺)甲垸，加热回流，TLC跟踪反应，至反应完全约需2-6小时，停止反应后减压蒸除溶剂，所得产物经CH3Cl—CH30H为2-4: 1硅胶柱分离，得到固体结晶。10、 根据权利要求4所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为合成步骤如下(1) 双一 (二乙胺)甲烷的合成在三口圆底烧瓶中，加入36%—40%的甲醛水溶液50-85mL，在冰浴冷却的情况下滴加80-140g 二乙胺，维持反应温度在15'C—35'C，滴加完毕，室温反应2-6小时，溶液出现分层现象，上层为有机层，下层为水层.将溶液移至分液漏斗，分出上层有机层，用无水硫酸干燥，放置，过滤，然后进行常压蒸馏，收集158'C — 16(TC的馏分；(2) 3'， 5' —亚甲基一二乙胺一葛根素的合成精确称取0.5-1.4g葛根素精品加入100mL装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中，加入5-15mL无水吡啶使之溶解，然后加入0.卜0.25g双一 (二乙胺)甲烷，加热回流，薄层层析法跟踪反应，反应约需4-8小时，停止反应后减压蒸除溶剂，所得产物经CH3C1—CH30H—仏0为75-95:...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁剑平，王曙阳，郭志廷，郭文柱，尚若峰，刘宇，王学红，郭延生，华兰英，
申请(专利权)人：中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所，
类型：发明
国别省市：62[中国|甘肃]