本发明专利技术设计了一种新型１８Ｆ标记对硝基苯甲酰基氨基酸类化合物，其特征是：同时具有２－１８Ｆ－４－硝基苯甲酰和α－氨基酸结构，并有取代基Ｒ位于羧基α位上，为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、２－甲硫基乙基、羧乙基、羧丙基、苯基、咪唑甲基。两端结构通过酰胺键直接相连。结构如式Ａ。该种化合物合成简单、标记率高。该种化合物在肿瘤组织中吸收多，且清除较慢，而在正常组织和血液中摄取低或清除快。且具有很高的肿瘤／血液比值和肿瘤／正常组织比值，特别是脑正常组织比值，肿瘤和脑本底的区分度高。本发明专利技术还涉及该种化合物作为ＰＥＴ脑肿瘤显像剂的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类新型18F标记对硝基苯甲酰基氨基酸类化合物及其化学制备方法 和作为正电子发射断层显像(PET)的肿瘤(尤其是脑肿瘤)显像剂的应用。
技术介绍
肿瘤的早期诊断是当今医学的一大热点，而正电子发射断层显像(PET)作为一种 越来越普及的手段受到极大重视，因而肿瘤的早期诊断的突破有赖于PET肿瘤显像剂的开 发。 放射性核素18F因为其优良的核素性质，非常适合作为PET的显像核素。 目前应用最广的发射正电子的放射性药物是F-脱氧葡萄糖(18F_FDG)，已广泛应 用于肿瘤、冠心病及神经精神疾病的研究和临床诊断。但由于正常脑组织对FDG的摄入量 较大，非肿瘤组织及炎症细胞成分中也有较高的FDG吸收，致使FDG用于脑瘤显像时可能因 为存在炎症而造成肿瘤诊断的假阳性结果。而氨基酸在正常脑组织的吸收很少，因此引起 广泛兴趣。它作为肿瘤显像剂的依据是肿瘤增殖可能会引起氨基酸积累水平增高，以提供 蛋白质生物合成的基本单元。另外，某些标记的氨基酸衍生物虽然并不参与蛋白质的合成， 但是只要能被肿瘤组织的输运体系所输运，也是可以作为显像剂的，因此经放射性核素标 记的某些氨基酸衍生物也有可能成为肿瘤显像剂。 目前，已经有一些18F标记的氨基酸被合成出来，并在生物学评价中显示出较好的 结果，如0-(2-「F]氟乙基)-L-酪氨酸(rF]FET)、0-(3-，-氟代丙基)-L-酪氨酸([18F] FPT)，显示了 18F标记氨基酸衍生物作为PET肿瘤显像剂的潜力。
技术实现思路
第一、本专利技术提供了肿瘤摄取高、特异性好的放射性8F标记对硝基苯甲酰基氨基 酸类化合物。其特征在于一端具有2-氟18-4-硝基苯甲酰结构；另一端具有a-氨基酸结构， 有取代基R位于羧基a位上，为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、节基、2_甲硫基 乙基、羧乙基、羧丙基、苯基、咪唑甲基。两端结构通过酰胺键直接相连。其结构如式A: <formula>formula see original document page 5</formula>C6H5, C6H5CH2， CH3SCH2CH2， HOOCH2CH2， HOOCH2CH2CH2， HN^/C 一 式a 其制备主要分为标记前体化合物的合成及前体化合物的18F标记和后处理两个部 分。具体步骤如下 — .标记前体化合物(式b)的合成 <formula>formula see original document page 5</formula> 合成路线如式c所示 <formula>formula see original document page 6</formula>1)2，4-二硝基苯甲酸的合成(式D)在三颈烧瓶中，将2，4- 二硝基甲苯5. 5克(0. 03mol)加于吡啶30ml和水50mL 中，加热，将温度维持在78-83t:，分批加入高锰酸钾32克(0. 202mol)，在6-8h加完，再用 水10ml将粘在冷凝管末端内壁的高锰酸钾冲入瓶中，继续反应3h，待高锰酸钾全部退色为 止，趁热抽滤，用少量水洗涤，冷至室温，减压蒸馏，除去吡啶，至溶液不显碱性，冷却，抽滤， 用35%的盐酸调节pH值至5，析出棕黄色固体为杂质，抽滤除去，再调节ra值至2，析出淡黄色固体，用水和乙醇得混合溶剂重结晶，得淡黄色针状晶体，产率31 % 。 <formula>formula see original document page 7</formula> 式D 2)氨基酸羧基的甲酯化保护(式E) 氨基酸0. 02mol加入到无水甲醇20mL中，冰浴冷却后，缓慢滴加S0C12 2. lmL，滴 加过程中保持反应体系的温度不超过l(TC，滴加完成后低温保持反应30min后升温到室温 反应过夜后，旋去过量的S0C12和甲醇，得到白色固体，以乙醚充分洗涤后晾干，并以无水乙 醇或者无水乙醇和无水乙醚的混合溶剂重结晶，得到白色固体即为氨基酸甲酯盐酸盐。产 率70-80%。 R RSOCl2■COOHCH，OHCOOMeR = H, Me, Et， Pr， i-Pr, CH3CH2CH2CH2， CHgCH^H ， CH3CH(CH3)CH2 ,CH3 N &C6H5, C6H5CH2， CH3SCH2CH2, HOOCH2CH2, HOOCH2CH2CH2, HN^/C 一 式E 3)2，4-二硝基苯甲酰氨基酸甲酯的合成(式F) 氨基酸甲酯盐酸盐3mmol溶解到20mL 二氯甲烷中后， 一次性加入重蒸三乙胺 0. 42mL(3mmo1)后搅拌反应5min，加入2，4-二硝基苯甲酸2mmo1和H0Bt (1-羟基苯并三氮 唑)0. 298克(2. 2mmo1)，反应混合物冷却到(TC后，滴加DCC 0. 46克(2. 2,1)的二氯甲 烷溶液5mL，滴加完毕后继续低温反应0. 5h后升温至室温反应过夜，TLC显示反应结束后， 抽滤除去生成的大量白色沉淀状态的副产物DCU，有机相以水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和 氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，旋去溶剂后得到油状物，硅胶柱柱层析，洗脱剂(以 酸乙酯石油醚=1 : 3)后得到黄色固体，用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶得淡黄 色固体，产率约40%。 7<formula>formula see original document page 8</formula> 式F二 .前体化合物的放射性标记(式G)及水解(式H)18F—被阴离子柱QMA捕获后，用含10mg K2. 2. 2和3mg K2C03的lmL乙腈和0. 5mL 水的混合液将其冲洗到反应瓶中，向反应瓶中加入0. 5mL的无水乙腈，加热到IO(TC，不断 的通入氮气，利用乙腈和水共沸除水，待将溶剂吹干后，再分别加入O. 5mL的无水乙腈，重 复此操作两次，将5mg权利要求2所述的前体化合物溶于无水N， N- 二甲基甲酰胺溶液倒入 反应瓶中，迅速升温至125°C ，维持该温度反应30min左右，停止反应，加入大约10mL水将反 应体系稀释，再通过S印-Pak C18柱，将滤液收集到l号瓶中(主要是没有参与反应的F一)， 然后再用10ml水洗涤柱子，将滤液收集到2号瓶中(确保将没有参与反应的18F—彻底淋洗 干净)，用氮气将S印-Pak C18柱吹干，用2ml乙腈洗涤C18柱，将滤液收集到3号瓶中，得 到，标记中间产物，经HPLC(带放射性探头)分离纯化，用氮气将溶液中的乙腈吹干后， 在水和甲醇的混合溶液中用一定量的氢氧化锂水解，再用一定量的lmol/L的盐酸酸化，得 到18F标记终产物，整个反应过程约需要60min。 <formula>formula see original document page 8</formula>式G <formula>formula see original document page 9</formula>式H第二 、本专利技术上述18F标记对硝基苯甲酰基氨基酸类化合物作为PET肿瘤显像剂的本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种新型↑［１８］Ｆ标记对硝基苯甲酰胺基酸类化合物，其特征是：一端具有２－↑［１８］Ｆ－４－硝基苯甲酰结构；另一端具有α－氨基酸结构，取代基Ｒ位于羧基α位上，为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、２－甲硫基乙基、羧乙基、羧丙基、苯基、咪唑甲基。两端结构通过酰胺键直接相连。结构如式Ａ： ＊＊＊ Ｒ↓［１］＝Ｈ，Ｍｅ，Ｅｔ，Ｐｒ，ｉ－Ｐｒ，ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］＊Ｈ，ＣＨ↓［３］ＣＨ（ＣＨ↓［３］）ＣＨ↓［２］，Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］，Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］ＣＨ↓［２］，ＣＨ↓［３］ＳＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，ＨＯＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，ＨＯＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，＊＊＊ Ｒ↓［２］＝ＯＭｅ，ＨＮＣＨ↓［３］，Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ 式Ａ。
【技术特征摘要】
一种新型18F标记对硝基苯甲酰胺基酸类化合物，其特征是一端具有2-18F-4-硝基苯甲酰结构；另一端具有α-氨基酸结构，取代基R位于羧基α位上，为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、2-甲硫基乙基、羧乙基、羧丙基、苯基、咪唑甲基。两端结构通过酰胺键直接相连。结构如式A式AF200810167555XC0000011.tif2.权利要求1所述的^F标记对硝基苯甲酰胺基酸类化合物的前体化合物，其特征是一端具有2，4-硝基苯甲酰结构；另一端具有a-氨基酸甲酯结构，取代基R位于酯基a位上，为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、2_甲硫基乙基、羧乙基、羧丙基、苯基、咪唑甲基。两端结构通过酰胺键直接相连。结构如式B:<formula>formula see original document page 2</formula>式B3.权利要求1所述的^F标记对硝基苯甲酰胺基酸类化合物的制备方法，包括以下步驟18F—被阴离子柱QMA捕获后，用含lOmg K2. 2. 2和3mg K2C03的ImL乙腈和0. 5mL水的 混合液将其冲洗到反应瓶中，向反应瓶中加入0. 5mL的无水乙腈，加热到IO(...
【专利技术属性】
技术研发人员：齐传民，乔雅丽，刘航，贺勇，张淑婷，李桂霞，许荆立，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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