本发明专利技术涉及一种咪唑苯脲的制备方法，步骤如下：（1）将间硝基苯甲酸和二氯亚砜混合后回流反应，制得间硝基苯甲酰氯；（2）将间硝基苯甲酰氯加入乙腈中，然后加入磷钼钒杂多酸，加入乙二胺，回流反应，制得2-(3-硝基苯基)咪唑啉；（3）将2-(3-硝基苯基)咪唑啉加入溶剂中，加入钯碳，进行还原氢化反应，制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐；（4）将2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐加入N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌加入尿素，反应4.5～5.5h，制得咪唑苯脲；本发明专利技术所述方法制得的咪唑苯脲液相纯度大于99％，摩尔收率稳定在71％以上，高于现有最高收率65％。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，属于药用化学品制备
技术介绍
咪唑苯脲属于均二苯基脲的衍生物，是一种动物专用的新型抗原虫的化学药物。 临床上一般常用其二丙酸盐或双盐酸盐做成制剂，通过肌肉或皮下注射，用以治疗和预防各种巴贝西虫病、梨形虫病、锥虫病、附红体细胞病、边缘虫病及泰勒虫病等。美国专利US3338917阐述了 2_(3_氨基苯基)咪唑啉二盐酸盐制备盐酸咪唑苯脲的方法，即2-(3-氨基苯基)咪唑啉二盐酸水溶液中，通入光气反应，经分离制备得到盐酸咪唑苯脲。中国专利CN1850805A (申请号200610083133. 5)报道了一种盐酸咪唑苯脲的制备方法。该制备方法是以间氨基苯甲腈为起始原料，首先与三光气反应形成二苯脲的结构， 然后在催化剂作用下与乙二胺发生环合反应，形成咪唑啉结构，最后与浓盐酸缩合生成盐酸咪唑苯脲。中国专利文献CN101348465A (申请号200810079399. I)公开了盐酸咪唑苯脲的制备方法，包括间硝基苯甲腈溶于有机溶剂，在催化剂作用下与乙二胺发生环合反应，制得间硝基咪唑啉；间硝基咪唑啉在催化剂作用下于进行还原反应，生成间氨基咪唑啉、间氨基咪唑啉二盐酸盐或间氨基咪唑啉盐酸盐；将间氨基咪唑啉、或其二盐酸盐或其盐酸盐中的一种置于有机溶剂中，与脲素发生缩合反应，生成盐酸咪唑苯脲。该方法以间硝基苯甲腈为原料制备间硝基咪唑啉，利用铁粉还原间硝基咪唑啉得到中间体间氨基咪唑啉及其盐酸盐，然后与尿素反应制备盐酸咪唑苯脲，总收率约65%。上述方法的缺陷在于，咪唑苯脲的制备过程操作繁琐，并产生铁泥等废弃物，料液分离困难；反应过程难控制，且速率慢，收率低；生产周期长，能耗大，成本高，限制工业化生产的规模。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供。本专利技术为实现上述目的，通过以下技术方案实现，，步骤如下(I)将间硝基苯甲酸和二氯亚砜按投料摩尔比I :(3 5)的比例混合，搅拌升温至75 85°C，回流反应3 5h，减压浓缩除去二氯亚砜，制得间硝基苯甲酰氯；所述间硝基苯甲酰氯为黄色固体；(2)将步骤(I)制得的间硝基苯甲酰氯按质量体积比为I :(4 5)加入乙腈中， 然后加入磷钥钒杂多酸，磷钥钒杂多酸的加入量为间硝基苯甲酰氯重量的5% 8%，搅拌加入乙二胺，间硝基苯甲酰氯与乙二胺投料摩尔比为I : (I 2)，搅拌升温至75 85°C，回流反应I. 5 2. 5h，过滤，取滤液，经减压浓缩后，制得2-(3-硝基苯基)咪唑啉；2-(3_硝基苯基)咪唑啉为黄绿色固体；(3)将步骤(2)制得的2_(3_硝基苯基)咪唑啉按质量体积比为I: (2 10)的比例加入溶剂中，然后按2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的I % 20%加入含钯量I 10wt% 的钯碳，在温度为10°C 100°C，气氛为氢气，压力为O. 01 O. 95MPa的条件下进行还原氢化反应2. 5 6小时，经过滤，取滤液调pH=4. O 8. 0，降温至-2 3°C，静置析晶O. 5 2h，过滤，取沉淀，经干燥制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐；所述溶剂选自水、甲醇或乙醇之一或两者以上的组合；(4)将步骤(3)制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐按质量体积比为I :(5 8)加入N，N-甲基甲酰胺中，搅拌加入尿素，2-(3_氨基苯基)咪唑啉盐酸盐与尿素的投料摩尔比为I : (O. 8 I)，搅拌升温至155 165°C，反应4. 5 5. 5h，降温至-2 3°C，静置析晶O. 5 I. 5h，过滤洗涤后，制得咪唑苯脲；咪唑苯脲为白色固体；所述步骤(2) (4)中的质量体积比单位为g/ml或kg/L。根据本专利技术优选的，所述步骤(I)中间硝基苯甲酸和二氯亚砜的投料摩尔比为I :4。根据本专利技术优选的，所述步骤(I)中减压浓缩控制温度在30 75°C。根据本专利技术优选的，所述步骤(2)中所用的溶剂为乙腈，催化剂磷钥钒杂多酸用量为间硝基苯甲酰氯重量的6%。根据本专利技术优选的，所述步骤(2)中间硝基苯甲酰氯与乙二胺投料摩尔比为I : (I. I I. 2)。根据本专利技术优选的，所述步骤(3)中溶剂为水，2-(3-硝基苯基)咪唑啉与水的质量体积比为I: (3 5)。根据本专利技术优选的，所述步骤(3)中钯碳含钯量为5wt%，钯碳添加量为2_(3_硝基苯基)咪唑啉重量的5 8wt%。根据本专利技术优选的，所述步骤(3)中所述的还原氢化反应过程中温度控制在 35°C 80°C，优选温度55°C 80°C。根据本专利技术优选的，所述步骤(3)中所述的反应液过滤后，用6mol/L的盐酸调节至 pH=6. O。根据本专利技术优选的，所述步骤(3)中压力为O. 3 O. 5MPa。本专利技术所述的咪唑苯脲的合成路线，如下所述权利要求1.，其特征在于，步骤如下 (1)将间硝基苯甲酸和二氯亚砜按投料摩尔比I:(3 5)的比例混合，搅拌升温至75 85°C，回流反应3 5h，减压浓缩除去二氯亚砜，制得间硝基苯甲酰氯； (2)将步骤(I)制得的间硝基苯甲酰氯按质量体积比为I: (4 5)加入乙腈中，然后加入磷钥钒杂多酸，磷钥钒杂多酸的加入量为间硝基苯甲酰氯重量的5% 8%，搅拌加入乙二胺，间硝基苯甲酰氯与乙二胺投料摩尔比为I : (I 2)，搅拌升温至75 85°C，回流反应I. 5 2. 5h，过滤，取滤液，经减压浓缩后，制得2-(3-硝基苯基)咪唑啉； (3)将步骤(2)制得的2-(3-硝基苯基)咪唑啉按质量体积比为I:(2 10)的比例加入溶剂中，然后按2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的1% 10%加入含钯量I 10被％的钯碳，在温度为10°C 1001，气氛为氢气，压力为0.01 0. 95MPa的条件下进行还原氢化反应2. 5 6小时，经过滤，取滤液调pH=4. O 8. 0，降温至-2 3°C，静置析晶O. 5 2h，过滤，取沉淀，经干燥制得2- (3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐； 所述溶剂选自水、甲醇或乙醇之一或两者以上的组合； (4)将步骤(3)制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐按质量体积比为I: (5 8)加入N，N- 二甲基甲酰胺中，搅拌加入尿素，2- (3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐与尿素的投料摩尔比为I :0. 8 I. O，搅拌升温至155 165°C，反应4. 5 5. 5h，降温至-2 3°C，静置析晶O.5 I. 5h,过滤洗漆后,制得咪唑苯脲； 所述步骤(2) (4)中的质量体积比单位为g/ml或kg/L。2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)中间硝基苯甲酸和二氯亚砜的投料摩尔比为I :4。3.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)和步骤(2)中减压浓缩控制温度在30 75°C。4.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所用的溶剂为乙腈，催化剂磷钥钒杂多酸用量为间硝基苯甲酰氯重量的6%。5.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中间硝基苯甲酰氯与乙二胺投料摩尔比为I :(1. I I. 2)。6.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中溶剂为水，2-(3-硝基苯基)咪唑啉与水的质量体积比为I: (3 5)。7.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种咪唑苯脲的制备方法，其特征在于，步骤如下：（1）将间硝基苯甲酸和二氯亚砜按投料摩尔比1：（3～5)的比例混合，搅拌升温至75～85℃，回流反应3～5h，减压浓缩除去二氯亚砜，制得间硝基苯甲酰氯；（2）将步骤（1）制得的间硝基苯甲酰氯按质量体积比为1：（4～5）加入乙腈中，然后加入磷钼钒杂多酸，磷钼钒杂多酸的加入量为间硝基苯甲酰氯重量的5％～8％，搅拌加入乙二胺，间硝基苯甲酰氯与乙二胺投料摩尔比为1：（1～2），搅拌升温至75～85℃，回流反应1.5～2.5h，过滤，取滤液，经减压浓缩后，制得2？(3？硝基苯基)咪唑啉；（3）将步骤（2）制得的2？(3？硝基苯基)咪唑啉按质量体积比为1:（2～10）的比例加入溶剂中，然后按2？(3？硝基苯基)咪唑啉重量的1％～10％加入含钯量1～10wt%的钯碳，在温度为10℃～100℃，气氛为氢气，压力为0.01～0.95MPa的条件下进行还原氢化反应2.5～6小时，经过滤，取滤液调pH=4.0～8.0，降温至？2～3℃，静置析晶0.5～2h，过滤，取沉淀，经干燥制得2？(3？氨基苯基)咪唑啉盐酸盐；所述溶剂选自水、甲醇或乙醇之一或两者以上的组合；（4）将步骤（3）制得的2？(3？氨基苯基)咪唑啉盐酸盐按质量体积比为1：（5～8）加入N,N？二甲基甲酰胺中，搅拌加入尿素，2？(3？氨基苯基)咪唑啉盐酸盐与尿素的投料摩尔比为1：0.8～1.0，搅拌升温至155～165℃，反应4.5～5.5h，降温至？2～3℃，静置析晶0.5～1.5h，过滤洗涤后，制得咪唑苯脲；所述步骤（2）～（4）中的质量体积比单位为：g/ml或kg/L。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：苏玉辉，方明锋，刘全才，孔梅，吴连勇，
申请(专利权)人：齐鲁动物保健品有限公司，齐鲁晟华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。