稳定的非二水合阿奇霉素口服混悬液制造技术

本发明专利技术涉及用于口服混悬液的粉末，以及由其制备的口服混悬液，其包含非二水合阿奇霉素和稳定阿奇霉素转化的赋形剂，其中所述赋形剂降低了当处于混悬液中时阿奇霉素由一种形式向另一形式的转化。本发明专利技术进一步涉及在口服混悬液中降低非二水合阿奇霉素形式转化的方法，其是通过添加降低含水载体表面张力的降低表面张力赋形剂。而且，本发明专利技术涉及降低非二水合阿奇霉素转化的方法，其是通过在没有调味的口服混悬液中增加口服混悬液的粘度，以及在有调味的口服混悬液中降低口服混悬液的粘度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的非二水合阿奇霉素口服混悬液专利技术背景阿奇霉素，也被称为9-去氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素(homoerythromycin)A，以二水合物以及大量的非二水合物形式存在。给予阿奇霉素以用于治疗多种感染，具体为尿道、支气管、肺、窦以及中耳的感染。在治疗儿科患者时，以口服混悬液的剂型给予阿奇霉素，该口服混悬液是通过单一或多个治疗过程进行给予。用于儿科治疗用途时优选口服混悬液剂型，这是由于其对给予的阿奇霉素的量提供了更好的控制，并且由于许多儿科患者不能吞咽其它口服剂型。但是，由于阿奇霉素具有非常苦的味道，需要合适的调味剂以确保患者顺应性并减少吞咽后的呕吐。最近，阿奇霉素的口服混悬液包含阿奇霉素二水合物以及用于掩蔽阿奇霉素苦味的香蕉、樱桃和香草的调味剂组合。非二水合阿奇霉素口服混悬液的使用最近受到关注。非二水合阿奇霉素也具有非常苦的味道。由于这种苦味，这些非二水合阿奇霉素口服混悬液将也需要合适的调味剂或甜味剂以掩蔽苦味并确保患者顺应性。不幸的是，在许多调味的口服混悬液中，非二水合阿奇霉素的形式是不稳定的，并通常迅速转化为阿奇霉素的其它形式。在调味的口服混悬液中，阿奇霉素二水合物没有显示出转化。由于最终阿奇霉素形式可能不生物等价于起始的阿奇霉素形式，所以阿奇霉素由一种形式向另一种形式的转化是不希望的。由于阿奇霉素形式的转变，在生物等价性上可能的转变能导致向患者给予了低剂量或高剂量的阿奇霉素，这特别显著地影响了需要严谨治疗方案的儿科患者。因此，由于形式的转变对于药物制剂是不受欢迎的性质，需要一种在口服混悬液中稳定非二水合阿奇霉素的方法，以降低形式转化率。
技术实现思路
本专利技术涉及用于口服混悬液的粉末，其包含非二水合阿奇霉素以及稳定-->阿奇霉素转化的赋形剂。本专利技术还涉及口服混悬液剂型，其包含非二水合阿奇霉素、稳定阿奇霉素转化的赋形剂和含水载体。本专利技术还涉及用于降低非二水合阿奇霉素形式转化的方法，其通过在口服混悬液中包含降低表面张力的赋形剂。而且，本专利技术涉及用于降低非二水合阿奇霉素转化的方法，其通过在不包含转化增进剂的口服混悬液中增加口服混悬液的粘度，以及在包含转化增进剂的口服混悬液中使口服混悬液的粘度降低至约1厘泊或更小。专利技术详述非二水合阿奇霉素的许多形式，当放置在含水载体混悬液中时，转化为阿奇霉素的不同形式。正如在这里所述的，形式转化被定义为由非二水合阿奇霉素的第一种形式向阿奇霉素的一种或多种不同的非二水合物形式、和/或向阿奇霉素二水合物的转化。例如，正如在实施例1中所示，散装的非二水合物G型阿奇霉素在悬浮于去离子水中时经历了显著的形式转化。而且，正如实施例1、2和3所示，如果混悬液中还包含转化增进剂，例如调味剂或调味剂的组分时，阿奇霉素的许多非二水合物形式的形式转化率显著地升高。本专利技术涉及非二水合阿奇霉素的口服混悬液，其中非二水合阿奇霉素的形式转化率通过添加至少一种稳定转化的赋形剂而显著地降低。本专利技术的口服混悬液是使用用于本专利技术口服混悬液的粉末和合适的含水载体而得到的。在该口服混悬液中，非二水合阿奇霉素可以(a)完全悬浮于载体中，或(b)部分悬浮于载体中并且部分溶解在载体中。本专利技术的口服混悬液进一步包含含水载体，其中含水载体中含有在该载体中悬浮的阿奇霉素，或者在震荡、搅拌或混合后阿奇霉素暂时地悬浮于该载体中。在本专利技术中，口服混悬液为用于口服给药的非二水合阿奇霉素的单剂量或多个日剂型，其是通过混合本专利技术口服混悬液的粉末和合适的含水载体而制备。用于本专利技术口服混悬液的粉末(此后称为“POS”)包含非二水合阿奇霉素和稳定转化的赋形剂。正如在此处所使用的，“非二水合阿奇霉素”是指阿奇霉素的所有无定型和结晶形式，其包含除了A型、阿奇霉素二水合物形式(阿奇霉素二水合-->物)之外的所有阿奇霉素的多晶型、同形体、包合物、盐、溶剂合物和水合物。在本专利技术中使用的非二水合阿奇霉素可以是粉末、阿奇霉素颗粒或聚集的阿奇霉素粒子的形式，其中阿奇霉素颗粒或聚集的阿奇霉素粒子是由非二水合阿奇霉素粉末和任选的至少一种可药用赋形剂事先形成的。非二水合阿奇霉素包含公开于美国专利号4,474,768中的阿奇霉素的吸湿水合物，其在此称为“B型”。优选地，非二水合阿奇霉素以多种不同的、包含D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q和R型晶型中的一种，或者所述晶型的两种或多种的混合物存在，其中上述晶型公开于在2002年5月21提交的题目为“阿奇霉素的晶型”的美国专利申请序列号(USSN)10/152,106中。更优选地，非二水合阿奇霉素为阿奇霉素的乙醇溶剂合物或阿奇霉素的异丙醇溶剂合物。这种阿奇霉素乙醇和异丙醇溶剂合物的例子公开于美国专利号6,365,574，Singer等，题目为“阿奇霉素的乙醇溶剂合物、制备方法及其药物组合物”，美国专利号6,245,903，Karimian等，题目为“阿奇霉素单水合物异丙醇包合物及其制备方法”或在USSN 10/152,106中。在此引入US 6,365,574、US 6,245,903和USSN 10/152,106的全部教导在此引入，作为参考。族I和族II的同形体均为阿奇霉素的水合物和/或溶剂合物。在特定条件下，在孔穴中的溶剂分子具有在溶剂和水之间交换的倾向。因此，同形体的溶剂/水的含量可以改变至某一程度。B、F、G、H、J、M、N、O和P型属于族I阿奇霉素，并属于单斜晶P21空间群，其分子尺寸为a＝16.3±0.3，b＝16.2±0.3，c＝18.4±0.3和β＝109±2。F型阿奇霉素为单一晶体结构的阿奇霉素的乙醇溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·0.5C2H5OH，其具体为阿奇霉素单水合物半乙醇溶剂合物。F型的进一步特征在于在粉末样品中包含2-5重量％水和1-4重量％乙醇。F型的单一晶体是以单斜晶空间群P21以及包含两分子阿奇霉素、两分子水和一分子乙醇的不对称单位进行结晶，作为单水合物/半乙醇溶剂合物。其与所有族I阿奇霉素晶型是同晶型的。水和乙醇含量的理论值分别为2.3和2.9％。G型阿奇霉素是单一晶体结构的，其分子式为C38H72N2O12·1.5H2O，-->是阿奇霉素的1.5倍水合物。G型的进一步特征在于在粉末样品中包含2.5-6重量％水和＜1重量％有机溶剂。G型的单一晶体结构的每个不对称单元由两个阿奇霉素分子和三个水分子组成。这符合具有3.5％理论水含量的1.5倍水合物。G型粉末样品的水含量在约2.5-约6％的范围。所有剩余有机溶剂为小于在结晶中使用的相应溶剂的1％。H型阿奇霉素为分子式C38H72N2O12·H2O·0.5C3H8O2的阿奇霉素单水合物半-1，2丙二醇溶剂合物。H型为阿奇霉素游离碱的单水合物/半-丙二醇溶剂合物。J型阿奇霉素为单一晶体结构的，其分子式为C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH，是阿奇霉素单水合物半正丙醇溶剂合物。J型的进一步特征在于在粉末样品中包含2-5重量％水和1-5重量％正丙醇。计算的溶剂含量为约3.8％正丙醇和约2.3％水。M型阿奇霉素为阿奇霉素异丙醇溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH，具体是阿奇霉素单水合物半异丙醇溶剂合物。M型的进一步特征在于在粉末本文档来自技高网...

【技术保护点】
口服剂型，其包含：ａ）非二水合阿奇霉素；以及ｂ）稳定阿奇霉素转化的赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-7-15 60/487,837;US 2003-8-6 10/636,0131.口服剂型，其包含：a)非二水合阿奇霉素；以及b)稳定阿奇霉素转化的赋形剂。2.权利要求1的口服剂型，其中稳定阿奇霉素转化的赋形剂选自增黏剂和表面张力降低剂。3.权利要求2的口服剂型进一步包含转化增进剂。4.权利要求3的口服剂型，其中转化增进剂选自调味剂和挥发性的有机组分。5.权利要求1的口服剂型进一步包含至少一种调味剂。6.权利要求4和5的口服剂型，其中所述的调味剂选自香草、葡萄、樱桃、香蕉调味剂及其混合物。7.权利要求4的口服剂型，其中稳定阿奇霉素转化的赋形剂选自阴离子表面活性剂、表面活性聚合物和非离子表面活性剂。8.权利要求1-5和7的口服剂型，其中非二水合阿奇霉素选自阿奇霉素的乙醇溶剂化物，阿奇霉素的异丙醇溶剂化物，阿奇霉素B、D、E、F、G、H、M、N、O、P、Q、R型及其混合物。9.权利要求8的口服剂型进一步包含非增黏的甜味剂。10.在口服混悬液中降低非二水合阿奇霉素形式转化的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文W科利尔，威廉J柯拉托洛，巴巴拉A约翰逊，布伦丹J墨菲，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]