紫杉烷类口服给药的自乳化和自微乳化制剂制造技术

用于口服施用紫杉烷类的自乳化和自微乳化制剂。本发明专利技术涉及新的用于口服施用的紫杉烷类制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】紫杉烷类口服给药的自乳化和自微乳化制剂本专利技术涉及紫杉烷类(taxoids)的口服制剂。本专利技术的制剂中所用的紫杉烷类优选具有通式(I)结构：其中，R1是H、酰基(C2-C4)、烷基(C1-C3)，R2是OH、烷氧基，或者R2与R3是亚甲基，R3是CH3，或者R2与R3是亚甲基，R4是OCOCH3或OCOOCH3，R是苯基或烷氧基(C3-C4)或链烯氧基(C3-C4)，优选苯基或叔丁氧基，R’是芳基，优选苯基，任选被取代，或者是烷基(C2-C4)或链烯基(C2-C4)。本专利技术的制剂中所用的紫杉烷类例如是下述式(Ia)至(If)紫杉烷类：式Ia：(多西他赛)-->式Ib：式Ic：式Id：(紫杉醇)式Ie：-->式If：通式(Ia)至(If)的紫杉烷类及它们的应用是已知的。这些紫杉烷类作为化疗剂有独特的优势。不幸的是，紫杉烷类是水溶性极差的化合物。这些分子略具有亲脂性且分子量相对较大。至今为止，紫杉烷类通过静脉注射给药，特别是使用含有高含量PS80或Cremopor的制剂。本专利技术的目的是研发用于口服给药的紫杉烷制剂。在动物如犬中，口服施用紫杉烷类的PS80或Cremophor制剂导致生物利用度极低，这可能是高代谢速率引起的。另外，含有高含量PS80(例如小于40mg紫杉烷/g PS80)的制剂不希望用于口服给药，因为PS80对肠粘膜有潜在毒性。此外，由于溶解性限制和因此导致的PS80使紫杉烷类在胃肠液中溶解的能力有限，剂量递增试验将不可能达到期望的剂量。最后，药物剂型的制药研发将成为主要问题：实际上，用水性介质即时稀释PS80溶液用于口服施用细胞毒素剂是不可行的。大量文献描述了适于使疏水性活性成分增溶和/或提高生物利用度的系统。然而，到目前为止，已试验的这些系统被证明对制备含有稳定及可生物利用的紫杉烷类且其中紫杉烷能够以有效浓度口服给药的药物组合物而言是无效的。WO 95/24893描述了疏水性药物的递药系统。这一申请描述了这样的组合物，其包含可消化的油、亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂，意欲用于配制疏水性活性成分和提高它们的生物利用度。WO 99/49848描述了抗癌药例如紫杉醇的药物剂型，其中活性药物被-->配制为稳定的自乳化预浓缩剂。WO 99/49848描述了包含在载体系统中的抗癌药物的组合物，其中所述的载体系统包含至少一种选自三、二或单甘油酯、游离脂肪酸、脂肪酸酯或它们的衍生物的疏水性组分和一种选自羟基烷烃、二羟基烷烃或聚乙二醇(PEG)的亲水性组分，并包含至少一种表面活性剂。EP 0 152 945 B1描述了药用的透明多组分系统，其含有在由油性组分、表面活性剂、辅助表面活性剂和任选的水组成的系统中的一种或数种活性成分。EP 0 670 715 B1描述了药用的、意欲被消化的、能够形成微乳的组合物，其至少包含特定组合物的活性成分、亲脂相、表面活性剂、辅助表面活性剂和亲水相。EP 0 334 777 B1描述了包含水溶性相和脂相的药用微乳剂，其包含至少一种基于聚乙二醇的表面活性剂和至少一种基于聚甘油的辅助表面活性剂。现在已经发现制备理化性质稳定的紫杉烷口服施用制剂是可能的，这构成了本专利技术的主题。本专利技术涉及口服施用紫杉烷类的自乳化制剂，其包含至少一种紫杉烷和至少一种具有亲水性质的两亲性表面活性剂，所述的两亲性表面活性剂优选是Labrasol(PEG和饱和脂肪酸的甘油酯)。在本专利技术的一个优选实施方案中，制剂含有最多200mg紫杉烷/mlLabrasol，例如150mg紫杉烷/ml Labrasol，优选5-100mg紫杉烷/mlLabrasol，例如5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml或100mg/ml。紫杉烷/Labrasol制剂可以进一步包含某些其它添加剂，后者可以是稳定剂、防腐剂、可能调节粘度的试剂或者能修饰例如感观性质的试剂。本专利技术另一方面涉及口服施用紫杉烷类的自微乳化(SMES)制剂，其包含至少一种紫杉烷、CremophorEL(POE氢化蓖麻油)、至少一种辅助表面活性剂和至少一种油。辅助表面活性剂是具有亲脂特性且HLB(HLB代表亲水-亲脂平衡值)小于10的两亲性表面活性剂。辅助表面活性剂优选选自Peceol(油酸甘-->油酯)、Lauroglyco 129(PG月桂酸酯)、Capryol 90(聚乙二醇单辛酸酯)、Maisine 35-1(辛酸单二甘油酯)和Imwitor 988(辛酸单-二甘油酯)。油优选为中链甘油三酯。中链甘油三酯优选为Miglyol 812N。辅助表面活性剂的量优选低于50％(重量百分比)，更优选低于40％，例如35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。油的浓度优选低于40％，更优选低于30％，例如25％、20％、15％、10％或5％。在本专利技术的一个优选实施方案中，表面活性剂和辅助表面活性剂的比例为3∶1或更高(例如5∶1或6∶1)，油的浓度是20％。在本专利技术的优选实施方案中，SMES制剂含有5至50mg/g、优选接近于50mg/g的紫杉烷。在本专利技术的一个优选实施方案中，制剂含有下列组合物中的一种：-Cremophor EL/Maisine/Miglyol 812N，或-Cremophor EL/Lauroglycol 90/Miglyol 812N，或-Cremophor EL/Capryol 90/Miglyol 812N，或-Cremophor EL/Peceol /Miglyol 812N，或-Cremophor EL/Imwitor 988/Miglyol 812N。在本专利技术的一个优选实施方案中，制剂含有下列组合物中的一种：-Cremophor EL/Maisine/Miglyol 812N，50mg/g，或-Cremophor EL/Lauroglycol 90/Miglyol 812N，50mg/g，或-Cremophor EL/Capryol 90/Miglyol 812N，50mg/g，或-Cremophor EL/Peceol/Miglyol 812N，50mg/g，或-Cremophor EL/Imwitor 988/Miglyol 812N，50mg/g，SMES(5)。在本专利技术的一个优选实施方案中，SMES含有50mg紫杉烷/g制剂，其中制剂包含60％Cremophor EL、20％Imwitor 988和20％Miglyol 812N(重量百分比)。紫杉烷/SMES制剂还可包含某些其它添加剂，后者可以是稳定剂、防腐剂、可能调节粘度的试剂或者能修饰例如感观性质的试剂。本专利技术另一方面涉及制备所述自乳化制剂的方法，其中，酌情制备主要赋形剂的混合物，当为固体或半固体赋形剂时，如果需要的话，在加热-->后如此；然后，如果需要的话，制备加有其它添加剂的混合物；然后加入紫杉烷，持续搅拌以得到均一的混合物。通过采用能在体内形成胶体系统(细乳胶或胶束溶液)的基于两亲性及脂质的制剂，这种方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于口服施用紫杉烷类的自微乳化制剂，包含至少一种紫杉烷、至少一种辅助表面活性剂、至少一种油和表面活性剂（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ＊）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2003-7-18 03291798.11.用于口服施用紫杉烷类的自微乳化制剂，包含至少一种紫杉烷、至少一种辅助表面活性剂、至少一种油和表面活性剂(Cremophor EL)。2.用于口服施用紫杉烷类的自微乳化制剂，包含至少一种紫杉烷、至少一种辅助表面活性剂、至少一种油、一种表面活性剂(Cremophor EL)和至少一种其它添加剂，其中所述的添加剂选自稳定剂、防腐剂、可能调节粘度的试剂或能修饰感观性质的试剂。3.如权利要求1或2所要求的自微乳化制剂，其中辅助表面活性剂为具有亲脂性质且HLB小于10的两亲性表面活性剂。4.如权利要求1至3所要求的自微乳化制剂，其中辅助表面活性剂选自Peceol、Lauroglycol 129、Capryol 90、M...

【专利技术属性】
技术研发人员：MT佩拉基亚，S科泰，G戈代尔，
申请(专利权)人：安万特医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]