【技术实现步骤摘要】
本申请涉及某些化合物以及用于制备可用于化学和医学领域中的某些化合物的方法。更具体地，本申请涉及合成硼酸抗微生物化合物的中间体和方法。
技术介绍
在过去半个世纪中，抗生素一直是治疗传染病的有效工具。从抗生素疗法的发展到20世纪80年代后期，发达国家几乎完全控制了细菌感染。然而，响应于抗生素使用的压力，多种抗药性机制已变得广泛并且威胁抗菌疗法的临床实用性。抗生素抗性菌株的增加在大型医院和护理中心尤为普遍。抗药性菌株增加的后果包括更高的发病率和死亡率、更长的患者住院时间以及增加的治疗费用。各种细菌已经进化出β-内酰胺失活酶，即β-内酰胺酶，其抵消了各种β-内酰胺抗生素的功效。根据其氨基酸序列，β-内酰胺酶可分为4类，即ambler类a、b、c和d。a、c和d类酶包括活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，而较少见到的b类酶是zn依赖性的。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解，从而使其失去活性。一些β-内酰胺酶可以在各种细菌菌株和物种之内和其之间转移。细菌耐药性的迅速传播和多重耐药菌株的进化严重限制了可用的β-内酰胺治疗选项。诸如鲍曼不动杆菌等d类β-内酰胺酶表达的细菌菌株的增加已经成为新兴的耐多药威胁。鲍曼不动杆菌菌株表达a、c和d类β-内酰胺酶。d类β-内酰胺酶(诸如oxa家族)在破坏碳青霉烯类β-内酰胺抗生素(例如亚胺培南)方面特别有效，亚胺培南是merck公司的活性碳青霉烯成分(montefour，k.等人crit.care nurse 2008,28,15；perez,f.等人expert rev.anti infect.ther.2008,6,269；bou,g.
技术介绍
技术实现思路
1、一些实施例涉及一种具有式(i)的结构的化合物：
2、
3、
4、或其盐，其中x为卤素基团，且m为2与6之间的整数。
5、一些实施例涉及一种具有式(ii)的结构的化合物：
6、
7、或其盐，其中：
8、x为卤素基团，
9、m为2与6之间的整数，
10、r1a和r1b各自独立地选自由以下各项组成的群组：任选取代的c1-c12烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c12烯基、任选取代的c2-c12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
11、r1a和r1b与居间原子一起任选地形成5-7元硼酸酯环，且
12、r2选自由以下各项组成的群组：任选取代的c1-c12烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c12烯基、任选取代的c2-c12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
13、一些实施例涉及一种制备式(b)化合物的方法，其包括以下步骤：
14、还原式(a)酮酯化合物的酮基：
15、
16、以形成式(b)化合物：
17、
18、其中：
19、x为卤素基团，且
20、m为2与6之间的整数。
21、一些实施例涉及一种制备式(c)化合物的方法，其包括：
22、使硼酸酯化合物b(or4a)(or4b)(or4c)与式(b-1)化合物反应
23、
24、以形成所述式(c)化合物
25、
26、其中：
27、x为卤素基团，
28、m为2与6之间的整数，
29、r2选自由以下各项组成的群组：任选取代的c1-c12烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c12烯基、任选取代的c2-c12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，且
30、r4a和r4b独立地选自由以下各项组成的群组：任选取代的c1-c12烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c12烯基、任选取代的c2-c12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
31、r4a和r4b与居间原子一起任选地形成5-8元硼酸酯环；且
32、r4c选自由以下各项组成的群组：任选取代的c1-c12烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c12烯基、任选取代的c2-c12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
33、一些实施例涉及一种制备式(d)化合物的方法，其包括：
34、使镁与式(c)化合物反应：
35、
36、以形成第一反应中间体，以及
37、水解所述第一反应中间体以形成所述式(d)化合物：
38、
39、其中：
40、x为卤素基团，
41、m为2与6之间的整数，且
42、r2选自由以下各项组成的群组：任选取代的c1-c12烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c12烯基、任选取代的c2-c12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，且
43、r4a和r4b各自独立地选自由以下各项组成的群组：任选取代的c1-c12烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c12烯基、任选取代的c2-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式(I)的结构的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为Cl。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中m为2。
4.一种具有式(II)的结构的化合物：
5.根据权利要求4所述的化合物，其中X为Cl。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中R1a和R1b各自为丁基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1a和R1b为正丁基。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的化合物，其中R2为叔丁基。
9.一种制备式(B)化合物的方法，其包括以下步骤：
10.根据权利要求9所述的方法，其中X为Cl。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中m为2。
12.根据权利要求7至11所述的方法，其中使用钌基催化剂来还原所述式(A)化合物中的酮基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述钌基催化剂具有式(III)的结构：
14.根据权利要求13所述的方法，其中X1为Cl或-OAc基。
15.根据权利要求13
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述钌基催化剂为Ru(OAc)2((R)-SegPhos)。
17.根据权利要求12所述的方法，其中所述钌基催化剂为[NH2Me2][{RuCl((S)-SegPhos)}2(μ-Cl)3]或[NH2Me2][{RuCl((R)-DM-SegPhos)}2(μ-Cl)3]。
18.根据权利要求7至11所述的方法，其中使用Ru(OAc)2((R)-SegPhos)和甲醇来还原所述式(A)化合物中的酮基。
19.根据权利要求7至11所述的方法，其包括用醇脱氢酶体系还原所述式(A)化合物中的酮基。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述醇脱氢酶体系包括还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADH)、还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(NADPH)和醇。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述醇为异丙醇。
22.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述还原在pH值为6的条件下进行。
23.根据权利要求19至21所述的方法，其包括将反应试剂分成两部分或更多部分并添加。
24.根据权利要求23所述的方法，其包括在添加新部分的反应试剂的之前施加真空。
25.根据权利要求7至24所述的方法，其中所得化合物(B)的对映体过量大于80％。
26.根据权利要求7至25所述的方法，其中所得化合物(B)的对映体过量大于90％。
27.一种制备式(C)化合物的方法，其包括：
28.根据权利要求27所述的方法，其中X为Cl。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中R2、R4a和R4b各自独立地为丁基。
30.根据权利要求29所述的方法，其中R2为叔丁基，且R4a和R4b为正丁基。
31.根据权利要求27至30所述的方法，其中m为2。
32.一种制备式(D)化合物的方法，其包括：
33.根据权利要求32所述的方法，其中X为Cl。
34.根据权利要求32或33所述的方法，其中R2、R4a和R4b独立地为丁基。
35.根据权利要求34所述的方法，其中R2为叔丁基，且R4a和R4b各自为正丁基。
36.根据权利要求32至35所述的方法，其中m为2。
37.根据权利要求32所述的方法，其中所述式(D)化合物
38.根据权利要求32至37中任一项所述的方法，其进一步包括将ZnCl2与镁混合并与所述式(C)化合物反应。
39.根据权利要求32至38中任一项所述的方法，其进一步包括添加酸以水解所述第一反应中间体。
40.根据权利要求32至39中任一项所述的方法，其进一步包括在所述第一反应中间体水解之后将二氯甲烷加入反应混合物中。
41.一种制备式(E)化合物的方法，其包括：
42.根据权利要求41所述的方法，其中X为Cl。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其中R2为丁基。
44.根据权利要求43所述的方法，其中R2为叔丁基。
45.根据权利要求41至44中任一项所述的方法，其中m为2。
46.根据权利要求41至45中任一项所述的方法，其中n为2。
47.根据权利要求41至46中任一项所述的方法，其...
【技术特征摘要】
1.一种具有式(i)的结构的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中x为cl。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中m为2。
4.一种具有式(ii)的结构的化合物：
5.根据权利要求4所述的化合物，其中x为cl。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中r1a和r1b各自为丁基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中r1a和r1b为正丁基。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的化合物，其中r2为叔丁基。
9.一种制备式(b)化合物的方法，其包括以下步骤：
10.根据权利要求9所述的方法，其中x为cl。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中m为2。
12.根据权利要求7至11所述的方法，其中使用钌基催化剂来还原所述式(a)化合物中的酮基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述钌基催化剂具有式(iii)的结构：
14.根据权利要求13所述的方法，其中x1为cl或-oac基。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中r3为(r)-segphos。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述钌基催化剂为ru(oac)2((r)-segphos)。
17.根据权利要求12所述的方法，其中所述钌基催化剂为[nh2me2][{rucl((s)-segphos)}2(μ-cl)3]或[nh2me2][{rucl((r)-dm-segphos)}2(μ-cl)3]。
18.根据权利要求7至11所述的方法，其中使用ru(oac)2((r)-segphos)和甲醇来还原所述式(a)化合物中的酮基。
19.根据权利要求7至11所述的方法，其包括用醇脱氢酶体系还原所述式(a)化合物中的酮基。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述醇脱氢酶体系包括还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nadh)、还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(nadph)和醇。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述醇为异丙醇。
22.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述还原在ph值为6的条件下进行。
23.根据权利要求19至21所述的方法，其包括将反应试剂分成两部分或更多部分并添加。
24.根据权利要求23所述的方法，其包括在添加新部分的反应试剂的之前施加真空。
25.根据权利要求7至24所述的方法，其中所得化合物(b)的对映体过量大于80％。
26.根据权利要求7至25所述的方法，其中所得化合物(b)的对映体过量大于90％。
2...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·H·布瓦耶，S·J·赫克，G·K·M·韦尔兹尔，P·J·赫尔曼森，
申请(专利权)人：梅琳塔治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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