【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式(i)的新的[1,3]二嗪基(diazino)[5,4-d]嘧啶及其衍生物其中基团r1、r2、r3及r4具有权利要求书和说明书中所给出的含义；涉及其作为her2及其突变体的抑制剂的用途；涉及含有此类化合物的药物组合物；及其作为药物，尤其是作为用于治疗和/或预防致癌疾病的药剂的用途。
技术介绍
0、专利技术背景
1、erbb跨膜受体酪氨酸激酶(rtk)的家族由在发育期间实现基本功能的四个成员egfr(erbb1)、her2(neu，erbb2)、her3(erbb3)和her4(erbb4)组成(citri等人,nat.rev.mol.cell biol.,2006,7(7),505-516；hynes等人,curr.opin.cell biol.,2009,21(2),177-184；wang,z.,methods mol.biol.,2017,1652,3-35.)。在egfr、her3或her4的胞外域与其各自配位体结合及erbb家族成员后续同二聚化或异二聚化之后，开始erbb传讯。未鉴别出配位体的her2为其他erbb成员的优选二聚搭配物。一旦已形成活性配位体-受体复合物，egfr、her2、her3或her4的胞内酪氨酸激酶域通过自磷酸化或转磷酸化活化，且随后引发讯号转导级联，最显著地为接合促分裂原活化蛋白质(map)激酶和/或磷酸肌醇3-激酶(pi3k)路径(citri等人,nat.rev.mol.cell.biol.,2006,7(7),505-516；hynes等人,curr.opin.
2、异常erbb传讯牵涉包括癌症或神经性疾病的若干病理生理学病况。在癌症中，erbb传讯经由突变过度活化，所述突变通过促进二聚或将平衡转换到激酶的活性构象异构体和/或经由扩增及后续的rtk的过度表达来使rtk呈现组成性活性。两种致癌机制均增加erbb传讯的净输出，且由此促进细胞存活、细胞生长及增殖(arteaga等人,cancer cell,2014,25(3),282-303)。
3、在多种人类恶性肿瘤中观测到异常her2传讯。描述蛋白质的胞外、(近)膜及胞内区的致癌突变。总体而言，这些突变使her2呈现组成性活性，从而推动癌症引发、肿瘤维持及生长(connell等人,esmo open,2017,2(5),e000279)。类似地，her2过度表达增加her2传讯，且成为包括乳癌、胃癌或肺癌的各种适应症的肿瘤转化及肿瘤维持的基础。
4、因此，对her2致癌传讯的干扰引起对肿瘤生长的抑制。靶向疗法包括her2定向抗体(包括曲妥珠单抗(trastuzumab)及帕妥珠单抗(pertuzumab))、her2定向抗体-药物共轭物(曲妥珠单抗-dm1(t-dm1，曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)))及抑制her2激酶域的小分子(阿法替尼(afatinib)、来那替尼(neratinib)、拉帕替尼(lapatinib))。
5、总而言之，由her2致癌突变或her2野生型过度表达(例如由于基因扩增)驱动的肿瘤可受益于her2特异性酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，tki)。总体而言，her2改变影响高达6％至7％的所有人类癌症，且egfr野生型保留酪氨酸激酶抑制剂(tki)可作为有效治疗选项出现。
6、即使存在对egfr野生型具有选择性的her2野生型抑制剂，例如图卡替尼(tucatinib)，这些抑制剂对携带外显子20突变的her2也不具有功效。其他选择性野生型her2抑制剂已公开于现有技术文献wo 2003/049740、wo 2007/059257、wo 2005/044302和wo 2019/042409中。
7、her2外显子20突变构成产生增强的激酶活性的her2功能获得型突变的子集(wang等人,cancer cell,2006,10(1),25-38)。该增强的her2激酶活性馈入下游传讯级联中，所述下游传讯级联通过促进突变细胞的生长、增殖及存活来刺激肿瘤转化。
8、在基因工程改造小鼠模型中的研究已证实，nsclc中最普遍的her2外显子20突变(4个氨基酸yvma(p.a775_g776insyvma)的重复)是所需的且足以驱动致癌生长(perera等人,proc.natl.acad.sci.usa,2009,106(2),474-479)。her2-yvma表达的撤回与肿瘤缩小相关联，从而表明her2的该致癌变体对于肿瘤维持是所需的(perera等人,2009)。另外，此研究证实，在小鼠模型中，pan-erbb阻断剂阿法替尼为活体内有效，且可干扰her2-yvma的致癌传讯(perera等人,2009)。
9、nsclc中her2的致癌突变主要影响her2的酪氨酸激酶域且聚集在erbb2基因的外显子20中(stephens等人,nature,2004,431(7008),525-526)。估计2-4％的肺癌患者在her2外显子20中携带活化突变。临床上批准的靶向酪氨酸激酶抑制剂的erbb对这些患者无效，因为它们受egfr野生型介导的剂量限制毒性限制。阿法替尼及其他pan-erbb阻断剂在her2外显子20突变的nsclc患者中显示有限的功效，这主要归因于达到有效剂量的限制。特别地，egfr野生型介导的毒性限制有效剂量。
10、艾力替尼(allitinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、来那替尼、波齐替尼(poziotinib)及吡咯替尼(pyrotinib)为突变型her2外显子20的已知pan-erbb抑制剂。突变型her2外显子20的其他抑制剂已公开于现有技术文献wo 2015/175632、wo 2015/195228、wo 2016/183278及wo 2019/046775中。
11、存在对选择性地靶向her2外显子20突变型蛋白质同时保留egfr野生型以克服egfr野生型介导的剂量限制毒性的缺点的化合物的高度未满足的医疗需求。
12、已发现，本专利技术的化合物以正构及共价方式结合于野生型及突变型her2外显子20的酪氨酸激酶域，同时保留egfr野生型，且充当野生型her2及携带外显子20中的突变的突变型her2的选择性抑制剂。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供突变型her2外显子20的新的抑制剂，所述抑制剂对egfr野生型具有选择性。本专利技术的化合物充当her2外显子20的选择性抑制剂，且与现有技术化合物相比，除了对egfr野生型具有高选择性之外，还显示改善的野生型egfr保留功效。此外，本专利技术的一些化合物显示改善的药物动力学及药理学概况，例如良好的代谢稳定性。
2、本专利技术的化合物适用于预防和/或治本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其盐，
2.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐及一或多种药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药剂中的用途，所述癌症选自脑癌、乳癌、胆道癌、膀胱癌、子宫颈癌、大肠直肠癌、子宫内膜癌、皮肤癌、食道肿瘤、头颈肿瘤、胃肠癌、胆囊肿瘤、肾癌、肝癌、肺癌或前列腺癌。
【技术特征摘要】
1.式(i)的化合物或其盐，
2.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐及一或多种药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求1所述的化...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·威尔丁，D·博思，H·恩格尔哈特，J·福斯，R·纽穆勒，M·彼得罗茨基，D·沙恩，M·特鲁，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：
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