【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗病毒药物，具体涉及一种核苷类似物含硫脂肪链膦酸酯化合物、组合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、
2、抗病毒药物是人类对抗病毒的有力武器，已上市抗病毒药物中，核苷类似物抗病毒药物占有很大比例。核苷类似物抗病毒药物在体内替代天然核苷酸参与病毒基因复制过程，最终导致核苷酸链延伸终止或降解，抑制病毒复制，从而发挥抗病毒作用。核苷类似物水溶性较强，导致其不易透过生物膜，特别是如替诺福韦(tenofovir，tfv)、西多福韦(cidofovir，cdv)等非环核苷膦酸酯类药物，带有生理ph环境性能够离子化的磷酸基团，使生物利用度大大降低，影响药效的发挥。
3、解决这一问题的有效手段是通过前药设计，引入脂溶性基团，对核苷类似物分子中极性基团进行修饰，调节分子脂水分配系数，从而提高生物利用度，增强抗病毒活性。长脂肪链修饰是有效的核苷类似物抗病毒药物前药修饰策略。脂肪链结构的修饰会对抗病毒活性产生较大影响，而不同桥联原子的引入、不同连接链链长、不同尾部链链长都对药物的抗病毒活性、药物毒性等性能有显著影响。如何进一步通过长脂肪链修饰核苷类似物得到可有效提高抗病毒活性，同时降低药物毒性，并带来药代动力学性质、脂水分配系数等成药性方面的改善前药，是目前需要解决的问题。
技术实现思路
1、本专利技术解决的技术问题是提供一种核苷类似物含硫脂肪链膦酸酯化合物、组合物及其制备方法和应用，通过引入含硫长脂肪链，得到一种新型核苷类似物前药衍生物，该前药衍生物能够提高母体药
2、为了解决上述问题，本专利技术的第一方面提供如式1所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，
3、
4、其中，nu选自核苷类似物；
5、y选自c1-c5的亚烷基；
6、l选自c1-c10的亚烷基、c1-c10卤代亚烷基、c1-c10亚炔基、c1-c10亚烯基、c3-c10环烃基烷基或c6-c10苯基烷基；
7、x选自-s-、-so-或-s(o)2-；
8、r1选自c8-c20直链饱和烃基、c8-c20支链饱和烃基、c8-c20直链不饱和烃基、c8-c20支链不饱和烃基或c8-c20环烷基烃基。
9、优选地，所述核苷类似物选自以下结构：
10、
11、优选地，所述核苷类似物选自以下结构：
12、
13、优选地，y为-ch2-。
14、优选地，l选自c2-c6的亚烷基；r1选自c10-c18直链烷基。
15、优选地，所述化合物的结构式选自下式2-式61：
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20、本专利技术的第二方面提供一种上述的化合物的制备方法：
21、x为-s-时，所述制备方法包括以下步骤：
22、s1.将r1-sh与ho-l-br反应，得到r1-s-l-oh；
23、s2.将nu中氨基、羟基被保护的与(cocl)2反应，得到nu中氨基、羟基被保护的
24、s3.将r1-s-l-oh与反应，得到nu中氨基、羟基被保护的
25、s4.将nu中氨基、羟基被保护的脱保护基，得到所述化合物；
26、x为-so-或-s(o)2-时，所述制备方法包括以下步骤：
27、a1.将使用氧化剂氧化，得到所述化合物；
28、其中，nu选自核苷类似物；
29、y选自c1-c5的亚烷基；
30、l选自c1-c10的亚烷基、c1-c10卤代亚烷基、c1-c10亚炔基、c1-c10亚烯基、c3-c10环烃基烷基或c6-c10苯基烷基；
31、r1选自c8-c20直链饱和烃基、c8-c20支链饱和烃基、c8-c20直链不饱和烃基、c8-c20支链不饱和烃基或c8-c20环烷基烃基。
32、本专利技术的第三方面提供一种药物组合物，包括上述的化合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
33、本专利技术的第四方面提供一种药物制剂，包括上述的化合物或上述的药物组合物；所述药物制剂的剂型为口服剂或注射剂；所述口服型为胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、乳液剂、溶液剂、悬浮液剂、糖浆或酊剂；所述注射剂为水针剂、油针剂或粉针剂。
34、本专利技术的第五方面提供一种上述的化合物或上述的药物组合物或上述的药物制剂在制备抗病毒药物中的应用；所述病毒选自正痘病毒科病毒、腺病毒科病毒、疱疹病毒科病毒、多瘤病毒科病毒、人呼吸道合胞病毒、人流感病毒、丝状病毒科病毒、人类杯状病毒科病毒、黄病毒科病毒、冠状病毒科病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒。
35、本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：
36、本专利技术的核苷类似物含硫脂肪链膦酸酯化合物，通过引入含硫长脂肪链，得到一种新型核苷类似物前药衍生物，该前药衍生物能够提高母体药物抗病毒活性，并提高安全性，且具有良好的成药性。
37、本专利技术的核苷类似物含硫脂肪链膦酸酯化合物，用于制备抗病毒药物，具有较好的抗病毒活性和较高的治疗指数，且具有较好的稳定性和较高的口服生物利用度，具有良好的应用前景。
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1.如式1所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中：
3.根据权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，所述核苷类似物选自以下结构：
4.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中：
5.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中：
6.根据权利要求1所述的化合物，其药
7.一种如权利要求1-6中任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于：
8.一种药物组合物，包括如权利要求1-6中任一项所述的化合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
9.一种药物制剂，包括如权利要求1-6中任一项所述的化合物或如权利要求10所述的药物组合物；所述药物制剂的剂型为口服剂或注射剂；所述口服型为胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、乳液剂、溶液剂、悬浮液剂、糖浆或酊剂；所述注射剂为水针剂、油针剂或粉针剂。
10.一种如权利要求1-6中任一项所述的化合物或如权利要求8所述的药物组合物或如权利要求9所述的药物制剂在制备抗病毒药物中的应用；所述病毒选自正痘病毒科病毒、腺病毒科病毒、疱疹病毒科病毒、多瘤病毒科病毒、人呼吸道合胞病毒、人流感病毒、丝状病毒科病毒、人类杯状病毒科病毒、黄病毒科病毒、冠状病毒科病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒。
...【技术特征摘要】
1.如式1所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中：
3.根据权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，所述核苷类似物选自以下结构：
4.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中：
5.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中：
6.根据权利要求1所述的化合物，...
【专利技术属性】
技术研发人员：王保刚，宋亚彬，魏盼盼，贝祝春，张东娜，徐力昆，赵亮亮，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：
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