本发明专利技术公开了２，４，５－三取代－１，３－二硫戊环、其合成方法、其应用。其制备方法包括：（１）制备２－（２，２－甲氧基乙基）－４，５－二甲氧羰基－１，３－二硫戊环；（２）将２－（２，２－甲氧基乙基）－４，５－二甲氧羰基－１，３－二硫戊环还原为２－（２，２－甲氧基乙基）－４，５－二羟基－１，３－二硫戊环；（３）将Ｂｏｃ－Ｌ－氨基酸与２－（２，２－甲氧基乙基）－４，５－二羟基－１，３－二硫戊环偶联生成２－（２，２－甲氧基乙基）－４，５－二－（Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－氨基酰氧甲基）－１，３－二硫戊环；脱保护基。体外和体内实验结果表明，本发明专利技术化合物具有优秀的抑制肿瘤细胞增殖的活性，临床上可作为抗肿瘤剂应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类戊环化合物，尤其涉及一类具有抗肿瘤活性的2,4，5-三取代-1，3-二硫戊环及其制备方法，本专利技术还涉及它们作为抗肿瘤细胞增殖的应用，属于生物医药领域。恶性胂瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肺瘤药物是新药研究的热点之一。专利技术人认识到，1，3-二硫戊环可能具有抗肿瘤活性。专利技术人进一 步认识到，把1,3-二碌u戊环作为抗肿瘤药效团进行结构修饰可能获得抗肿瘤先导结构。于是，专利技术人在1,3-二硫戊环的2，4,5-三个位置引入取代基，尤其在4,5-两个位置引入氨基酸形成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一类具有抗肿瘤细胞增殖活性的化合物。本专利技术的目的之二是提供一种制备上述抗肿瘤细胞增殖活性的化合物的方法。本专利技术的上述目的是通过以下技术方案来实现的具有抗肿瘤细胞增殖活性的化合物，其结构为通式I所示其中，AA选自Ala， Arg， Asn， Gln， Gly， His， Ile， Leu， Lys， Met，Phe, Pro, Ser, Thr， Val， Tyr， Glu(C)tBu)或Trp。一种制备通式I化合物的方法，该方法包括(1) 在4N氯化氢/曱醇溶液中将二巯基丁二酸转变为二巯基丁二酸曱酯；(2) 在浓盐酸存在下将二巯基丁二酸曱酯与1,1,3,3-四曱氧丙烷缩合制备得到皆景技术32-(2，2-甲氧基乙基)-4,5-二曱氧羰基-l,3-二硫戊环；(3) 在LiAlH4存在下将2-(2,2-曱氧基乙基)-4，5-二甲氧羰基-l,3-二硫戊环还原为 2-(2，2-曱氧基乙基)-4,5-二羟基-l,3-二硫戊环；(4) 在DMAP和DCC存在下Boc-L-氨基酸与入(H曱氧基乙基)4，5-二羟基 -1,3-二硫戊环偶联生成2-(2,2-曱氧基乙基)-4,5-二-(1^-80(>1^氨基酰氧甲基)-1,3-二硫 戊环；(5) 在4N氯化氢/乙酸乙酯溶液中将2-(2,2-甲氧基乙基)-4,5-二-(N-Boc-L-氨基 酰氧曱基)-l，3-二硫戊环转化为2-(2,2-甲氧基乙基)-4,5-二-L-氨基酰氧曱基-l,3-二硫戊环。其中，所述的Boc-L-氨基酸选自Boc-L-Ala ， (Boc)rL-Arg , Boc-L-Asn , Boc-L-Gln-OH , Boc陽Gly-OH , Boc-L-His-OH ， Boc-L-Ile-OH , Boc-L-Leu-OH ， (Boc)2-L-Lys陽OH， Boc-L-Met-OH, Boc-L-Phe-OH， Boc-L-Pro-OH, Boc-L-Ser-OH, Boc陽L-Thr-OH ,Boc-L-Val-OH ,Boc-L-Tyr-OH ,Boc-L-Glu(OtBut)陽OH或 Boc-L-Trp-OH本专利技术的又一个目的是提供一种抗肿瘤的药物组合物，该药物组合物由有效量 的通式I化合物和药学上可接受的载体或辅料组成，即将有效量的本专利技术化合物与 药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一 种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给 药方法。该组合物可以是片剂、胶嚢剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等 液体制剂形式。根据不同的给药方法，本专利技术药物组合物可以含有0.1%-99%重量， 优选10-60%重量的本专利技术化合物。本专利技术在肿瘤细胞模型和小鼠S180肉瘤模型上评价本专利技术通式I化合物的抗肿 瘤活性。体外和体内试验结果证明，本专利技术通式I化合物具有确切的抗肿瘤活性， 临床在可作为抗肿瘤药物应用。附图说明图1通式I化合物的合成路线图；i) 4N氯化氢/曱醇溶液；ii)浓盐酸，1,1,3，3-四 曱氧丙烷，CHC13， 40。C; iii)LiAlH4, 40°C; iv)DMAP/DCC/CH2Cl2; v)4N氯化氢/乙酸 乙酯溶液，0°C。在4a和5a中AA=Ala,在4b中AA=NG,NG-(Boc)2-Arg,在5b中 AA=Arg,在4c和5c中AA=Asn，在4d和5d中AA=Gln,在4e和5e中AA=Gly,在 4f中AA=imidazole-N-Boc-His,在5f中AA=His,在4g和5g中AA=Ile,在4h和5h4中AA=Leu,在4i中AA=Nw-Boc-Lys,在5i中AA=Lys,在4j和5j中AA=Met,在 4k和5k中AA=Phe，在41和51中AA=Pro,在4m和5m中AA=Ser,在4n和5n 中AA=Thr，在4o和5o中AA=Val,在4p中AA=0-Boc-Tyr,在5p中AA=Tyr，在 4q和5q中AA=Glu(OtBu)，在4r和5r中AA=Trp。具体实施例方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的， 它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备2-(2,2-曱氡基乙基)-4，5-二甲氧g-l，3-二硫戊环(2)往1810 mg (11.0 mmol) 1,1,3,3-四曱氧丙烷，2100 mg (10.0 mmol) (2R，3S)-2,3-二巯基丁二酸二曱酯及50 ml氯仿的溶液中加入lml浓盐 酸。混合物于40°C搅拌48h, TLC (氯仿/曱醇/冰醋酸，10:1:0.2)显示 (2R，3S)-2，3-二巯基丁二酸二曱酯消失。反应混合物用饱和NaHC03水溶 液中和至pH7，然后用水洗3次。氯仿层用无水Na2S04干燥过夜、过滤、滤 液减压浓缩，得到的3700 mg黄色油状物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯，3:1)纯 化得到2400 mg (77%)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS (m/e): 311 [M+H] + . 'H顧R (CDC13): 5=4.63 (t, J=7.0Hz, 1H), 4.49 (d, J=8.0Hz, 2H)， 4.41 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.35 (s， 6H)， 2.14 (t, J=7.0Hz, 2H).元素分析 CuH1806S2: C 42.57, H 5.85.实测值C 42.80, H 5.71。实施例2制备2-(2，2-曱氡基乙基)-4,5-二羟甲基-1，3-二硫戊环(3)于40。C将432 mg (12.0 mmol) LiAlH4与30 ml无水四氢呋喃的悬浮液激烈搅拌 lh后往里加入1705 mg (5.0 mmol) 2-(2，2-曱氧基乙基)-4,5-二曱氧羰基-l，3-二硫 戊环与20 ml无水四氢吹喃的溶液in 20 ml无水THF， 4h内加完，TLC (石油醚:乙 酸乙酯，3:l)显示2-(2,2-曱氧基乙基)-4,5-二曱氧羰基-l，3-二硫戊环消失。反应化合物 继续激烈搅拌、冷至室温、緩慢加入碎水破坏过量LiAlH4、力d2ml浓盐酸和30ml 水中本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有抗肿瘤活性的通式Ⅰ化合物： ＊＊＊ 通式Ⅰ 其中，ＡＡ选自Ａｌａ，Ａｒｇ，Ａｓｎ，Ｇｌｎ，Ｇｌｙ，Ｈｉｓ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｌｙｓ，Ｍｅｔ，Ｐｈｅ，Ｐｒｏ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｖａｌ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ（Ｏ↑［ｔ］Ｂｕ）或Ｔｒｐ。
【技术特征摘要】
1、具有抗肿瘤活性的通式I化合物通式I其中，AA选自Ala，Arg，Asn，Gln，Gly，His，Ile，Leu，Lys，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Val，Tyr，Glu(OtBu)或Trp。2、 一种制备权利要求1所述的通式I化合物的方法，包括(1) 在4N氯化氢/曱醇溶液中将二巯基丁二酸转变为二巯基丁二酸曱酯；(2) 在浓盐酸存在下将二巯基丁二酸甲酯与1，1,3,3-四曱氧丙烷縮合制备得到 2-(2,2-甲氧基乙基)-4，5-二甲氧羰基-1 ，3-二硫戊环；(3) 在LiAlH4存在下将2-(2,2-甲氧基乙基)-4,5-二曱氧羰基-l，3-二硫戊环还原为 2-(2，2-曱氧基乙基)-4,5-二羟基-l，3-二硫戊环；(4) 在DMAP和DCC存在下Boc-L-氨基酸与2-(2,2-曱氧基乙基)-4,5-二羟基 -1,3-二硫戊环偶联生成2-(2,2-曱氧基乙基)-4,5-二-(]^-8001^氨基酰氧曱基)-1，3-二硫 戊环；(5) 在4N氯化氢/乙酸乙酯溶液中将2-(2,2-曱氧基乙基)...
【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，崔国辉，黄飞，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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