本发明专利技术公开了一种改进的盐酸多奈哌齐关键中间体２－（１－苄基－哌啶－４－基甲基烯基）－５，６二甲氧基－茚酮（Ⅰ）的制备方法。即在碱金属的氢氧化物存在条件下，５，６－二甲氧基－１－茚满酮（Ⅱ）和１－苄基－４－哌啶甲醛（Ⅲ）在Ｃ６～Ｃ１２的含苯芳香烃溶剂中反应生成化合物（Ⅰ）的方法。该方法操作简便、反应溶剂单一、收率高、杂质少且适于工业生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及盐酸多奈哌齐关键中间体2- (l-苄基-哌啶-4-基甲基 烯基)-5， 6-二甲氧基-茚酮的制备方法，属化工和化学医药领域。
技术介绍
盐酸多奈哌齐是日本卫材公司开发，治疗阿尔茨海默氏痴呆 (AD)的乙酰胆碱酯酶抑制剂。具有高度选择性，剂量小，半衰期 长，不良反应小，无肝脏毒性等优点。化学名是2，3-二氢-5,6-二甲 氧基-2-甲基]-l-茚满-l-酮盐酸盐。多奈哌齐结 构式如下目前，有关多奈哌齐及其盐的合成路线有多种，其中本专利技术所述 关键中间体涉及到的路线为5，6-二甲氧基-1-茚满酮与1-苄基-4-哌 啶甲醛縮合得到縮合物I ，然后将縮合物I氢化还原得到多奈哌齐。 中国药学杂志2005年9月第40巻第18期，盛荣、胡永洲在《多奈 哌齐的合成研究》 一文中公开了 5,6-二甲氧基-1-茚满酮(II)与l-苄 基_4-哌啶甲醛(III)在氢氧化钠存在下，甲醇做溶剂，室温下反应 制备缩合物2- (l-苄基-哌啶-4-基甲基烯基)-5， 6-二甲氧基-茚酮(I) 的方法，经过多次实验发现，按照这种方法做，每次都有20%左右的大杂质生成，经确定此杂质的结构式为:<formula>formula see original document page 5</formula>公开号为WO2007108011的专利中也提到5，6-二甲氧基-1-茚满 酮(n)与l-苄基-4-哌啶甲醛(III)在氢氧化钠存在下，醇作溶剂， 制备縮合物I的方法，并指出了反应中也生成了很难去除的杂质，即 化合物II。公开号为WO2007119118的专利中提到，在相转移催化剂及碱金 属的氢氧化物共同存在下，氮气保护下，在有机溶剂和水的混合溶剂 中，5,6-二甲氧基-1-茚满酮(II)与l-苄基-4-哌啶甲醛(III)反应合 成(O，虽然收率和纯度都较高，但过程中要用到氮气保护、相转移 催化剂及混合溶剂，且反应时间需要7 8小时，反应时间较长，后 处理中要加入大量水，之后减压蒸去溶剂，再过滤得到产物，工序较 长。美国专利US2007191610中提到，在抗氧剂及碱金属的醇盐存在 下，在有机溶剂中，化合物(II)与化合物(III)反应合成(1)，虽 然收率和纯度都较高，但过程中要用到抗氧剂，还需要制备碱金属的 醇盐，反应后处理要用到浓盐酸调PH值，还需要用水和甲醇洗涤， 整个操作过程复杂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种操作简便、反应时间短、反应溶剂单一、收率高、杂质少的多奈哌齐关键中间体2- (l-节基-哌啶-4-基甲基烯基)-5， 6-二甲氧基-茚酮(I)的制备方法，以解决现有技术存在的操作复杂、时间长、杂质多、且用到相转移催化剂和混合溶剂等 问题。本专利技术所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示(II) (III) (I)本专利技术采用的技术方案为在碱金属的氢氧化物存在下，5,6-二甲氧基-l-茚满酮(II)和l-苄基-4-哌啶甲醛(III)在C6 C12的含苯 芳香烃类有机溶剂中反应生成化合物(1)。本专利技术所述C6 C12的含苯芳香烃类有机溶剂选自下列之一甲 苯、二甲苯、对氯甲苯。优选为甲苯。所用有机溶剂的体积用量是化合物(II)质量的5 30倍(ml/g)。 优选为10 20倍(ml/g)。所述反应中的碱金属的氢氧化物优选为氢氧化钠或氢氧化钾。本专利技术所述的反应物投料物质的量比为化合物(II):化合物(III) (摩尔数之比)=1:1.0 2.0。优选为l: 1.0 1.2。本专利技术所述的反应的温度为30 11(TC，反应时间0.5 48小时。 优选为50 8(TC，反应时间优选为0.5 3小时。推荐所述的制备方法可按照如下步骤即可向反应瓶(釜)中依次加入甲苯，5,6-二甲氧基-1-茚满酮(11)，氢氧化钠或氢氧化钾，磁力搅拌下加入l-苄基-4-哌啶甲醛(III)，缓 慢加热至6(TC，反应1.5小时，冷却到2(TC过滤析出固体，再将固 体加入甲醇(与甲苯体积相同)中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50 t真空烘干10小时得化合物I。所述反应物投料物质的量比5,6-二甲氧基-l-茚满酮(II): l-苄基-4-哌啶甲醛(III)为1: 1.0 1.2，所述 的甲苯体积用量为5,6-二甲氧基-l-茚满酮质量(ml/g)的8 15倍。反应中虽然有3%以下(I)的同分异构体生成，但是此同分异 构体经氢化后也可转化为多奈哌齐，所以对于下一步氢化还原制备多 奈哌齐没有影响。与现有技术相比，本专利技术的优点在于反应过程中用到的溶剂单 一，后处理过程简单，反应时间短且收率、纯度高，是一个较适合工 业化生产的方法，使得在实现高收率，高纯度的同时，还具有生产成 本和环保优势。较为突出的是以现有技术所用溶剂甲醇，二氯甲烷做 了对比实验，结果显示，使用该专利方法制备化合物(I)的纯度要 高于对比实验。具体实施例方式下面以具体实施例来进一步说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限于此 实施例一向250ml反应瓶中依次加入50ml甲苯，4.8g (0.025mol) 5，6-二甲氧基-l-茚满酮，l.Og (0.025mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入5.58g (0.0275mol) l-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至70°C，搅拌反应0.5 小时，冷却到20。C过滤析出固体，再将固体加入50ml甲醇中，搅拌 均匀，过滤得白色固体，5(TC真空烘干10小时得8.9g化合物(1)。 收率95%。实施例二向250ml反应瓶中依次加入100ml甲苯，9.6g (0.05mol) 5,6-二 甲氧基-l-茚满酮，2.0g (0.05mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入20.3g (O.lmol) l-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至70'C，反应1.5小时，冷 却到2(TC过滤析出固体，再将固体加入100ml甲醇中，搅拌均匀， 过滤得白色固体，5(TC真空烘干IO小时得18.0g化合物(1)。收率 95.5%。实施例三向250ml反应瓶中依次加入50ml甲苯，4.8g (0.025mol) 5,6-二 甲氧基-l-茚满酮，1.4g (0.025mol)氢氧化钾，磁力搅拌下加入5.58g (0.0275mol) l-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至7(TC，反应3小时， 冷却到2(TC过滤析出固体，再将固体加入50ml甲醇中，搅拌均匀， 过滤得白色固体，50。C真空烘干10小时得9.1g化合物(1)。收率 96.5%。实施例四向250ml反应瓶中依次加入50ml 二甲苯，4.8g (0.025mol) 5,6-二甲氧基-l-茚满酮，1.0g(0.025mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入5.58g (0.0275mol) l-节基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至70。C，反应40分钟， 冷却到2(TC过滤析出固体，再将固体加入50ml甲醇中，搅拌均匀， 过滤得白色固体，5(TC真空烘干10小时得7.0g化合物(I)。收率74%。实施例五向250ml反应瓶中依次加入50ml甲苯，4.8g (0.025mol) 5,6-二 甲氧基-l-茚满酮，l.Og (0.025mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入5.58g (0.0275mol) l-节基-4-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸多奈哌齐关键中间体２－（１－苄基－哌啶－４－基甲基烯基）－５，６－二甲氧基－茚酮（Ⅰ）的制备方法，其特征在于所述方法为：在碱金属的氢氧化物存在下，５，６－二甲氧基－１－茚满酮（Ⅱ）和１－苄基－４－哌啶甲醛（Ⅲ）在Ｃ６～Ｃ１２的含苯芳香烃类有机溶剂中反应生成化合物（Ⅰ）。 ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：何凯敏，蹇锋，甘立新，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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