本发明专利技术旨在提供一种制备可用作药物的中间体材料的由结构式（Ⅰ）表示的１－苄基－４－［（５，６－二甲氧基－１－二氢茚酮）－２－亚基］甲基哌啶或其溶剂合物的方法，该方法通过将５，６－二甲氧基－１－二氢茚酮和１－苄基－４－甲酰基哌啶在反应溶剂中在碱存在下反应和然后从高温区中的反应混合物中使得目标物质逐渐结晶而进行，其中杂质含量得到进一步降低，操作简单并适于工业生产。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶的方法
本专利技术涉及制备可用作药物的中间体材料的l-节基-4-甲基哌啶并将该化合物与例如盐 晚良应制得的[l-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-l-二氢茚酮)-2-基甲基哌咬盐酸盐 (常用名盐酸多奈哌齐)可有效地治疗、预防、緩解和改善等例如多种 老年性痴呆，例如阿尔茨海默型老年痴呆等；与例如脑意外(例如脑出血 或脑梗死)、脑动脉硬化或头外伤有关的脑血管意外；和与例如脑炎或脑 性麻痹有关的注意力减退、言语障碍、意志薄弱、情绪障碍、记忆障碍、 幻觉-偏执状态和行为异常。
技术介绍
由式(I)表示的l-节基-4-甲基哌啶<formula>formula see original document page 6</formula>是本专利技术制备方法中的所需化合物，其是公知化合物，并已知其可以通过 由式(II)表示的l-节基-4-甲酰基哌啶式2<formula>formula see original document page 6</formula>II)与由式(III)表示的5，6-二甲緣-1-二氢茚酮 [式3<formula>formula see original document page 6</formula>在>^在下反应而制似参见，例如专利文献1、专利文献2和专利文献3 )。的反应流程(专利文献1笫17页左侧顶栏): [式4<formula>formula see original document page 7</formula>在以上反应流程中，诸如由通式(XXIII)表示的取代或未取代二氢 茚酮的化合物与由通式(XX)表示的醛通过常规方法进行醇醛缩合反应来 制备通式(XXI)的化合物， 一种所期望的物质。具体而言，专利文献1 公开了以下内容通式(XXI)的化合物可以通过于约-80。C下在溶剂例如 四氢呋喃中向二异丙基氨基锂加入通式(XXIII)的化合物、在相同温度 下向其中加入通式(XX)表示的醛以进行所述反应、然后加热该反应溶液 至室温以进行脱水而制备，通式(XXI)的化合物还可以通过以下方法制 备将通式(XX)的化合物和通式(XXIII)的化合物溶解于溶剂例如四氢呋喃中，在约or下向其中加入碱例如甲醇钠，然后在室温下进行所述反应(从专利文献1第17页左侧顶栏倒数第2行到第17页右侧顶栏倒数 第4行)。此外，对应于上述反应的缩合反应在专利文献l的实施例中有述，内 容如下在实施例3 ( b )、实施例22、实施例34和实施例36中描迷了使用无水四氢呋喃作为反应溶剂、在-78 x:下向二异丙基^锂中加入二氢茚酮、在相同温度下向其中加入醛、緩慢升高温度、和然后在室温下搅拌进行所述反应的例子，在实施例28中描述了在or:下向无水四氢呋喃中的醛和二氢茚酮中加入28%甲醇钠/曱醇溶液和然后在室温下搅拌进行所述反 应的例子。专利文献2公开了关于制备式(I)化合物的方法中通过下式表示的反 应流程(专利文献2第5页)式5<formula>formula see original document page 8</formula>在以上反应流程中，由式(V)表示的5，6-二甲氧基二氢茚酮和由式 (III )表示的l-节基-4-甲酰基P底咬通过常规方法进行醇醛缩合反应来制备 式(IV)化合物。具体而言，专利文献2公开了以下内容(IV)化合物 可以通过以下方式制备制得溶剂例如四氢呋喃中的二异丙基^锂、在 约-80X:下向其中加入式(V)表示的5，6-二甲|1^二氢茚酮、在相同温度 下向其中加入(III)表示的l-千基-4-甲酰基哌啶以进行所述反应、和然后 加热所述反应溶液至室温以进行脱水，式(IV)化合物还可以通过以下方 法制备将式(V)化合物和式(III)化合物溶解于溶剂例如四氢呋喃中， 在约0。C下向其中加入碱例如甲醇钠，和在室温下进行所述反应(从专利 文献2第5页左侧栏第1行到第5页右侧栏第6行)。在专利文献2制备实施例1 (b)中描述了使用无水四氢呋喃作为反应 溶剂、在-78X:下向二异丙基M锂中加入二氢茚酮、在相同温度下向其中 加入醛、緩慢升温、和然后在室温下搅拌进行反应的例子(从专利文献2 第8页左侧栏第8行到第15行)。专利文献3公开了关于制备式(I)化合物的方法中通过下式表示的反 应流程(专利文献3第3页第13段)[式6OHC碱金属醇盐(II)(R)n—:在以上反应流程中，l-节基-4-[(l-二氢茚酮)-2-亚基甲基哌啶衍生物 (IV)通过l-二氢茚酮衍生物(I)与l-爷基-4-甲酰基哌啶(III)在碱金 属醇盐(II)存在下反应而制备。具体而言，专利文献3公开了以下内容 在室温或更高温度下向含有1-二氢茚酮衍生物(I)和l-千基-4-甲酰基哌在室温到70匸下进行所述反应(专利文献3第4页第21段)。专利文献l 专利文献2 专利文献3JP-A画79151 曰本专利号2578475 JP-A-11画171861本专利技术的公开内容 本专利技术所解决的问题在上述专利文献1-3的任一个中通过醇醛缩合反应制备式(I)化合物 的方法中，形成包括式(a)和式(b)表示的化合物在内的副产物式7以至于认为有必要采用公知的纯化方法，例如柱色镨或重结晶，以使得所 述反应产物进行I^的反应。这些副产物中，特别是式(a)化合物即使通过将式(I)的粗化合物 进行如柱色i瞽或重结晶的纯化方法也是非常难除去的。此外，式(a)化合 物的反应不容易在作为随后步骤的催化加氢中进行，因而该化合物照此样 作为杂质残留。专利文献3中，因为所需化合物在向反应溶液中加水或冷却所述反应 溶液后被分离，所得式(I)化合物的纯度不总是满足需要，并且进一步纯 化会导致降低的产率和麻烦的操作。专利文献1和2中，因为使用了具有非常高反应性的二异丙基M锂， 必须保持反应体系处于极低温度和确保非水M。因此，该制备方法不适 于工业生产。因此，期望一种制备式(I)化合物的方法，其可减少副产物的产生， 包括容易的操作，并适于工业生产。解决问题的方式本专利技术人认真研究以解决上述问题，结果发现通过将式(III)化合物 与式(II)化合物在溶剂中在碱存在下反应和然后从高温区的反应混合物 中使得所需化合物逐渐结晶，获得了制备式(I)化合物或其溶剂合物的方 法，其可减少副产物的产生，包括容易的操作，并适于工业生产。因此完 成了本专利技术。就是说，本专利技术涉及以下项目1) 18)。1) 一种制备由式(I)表示的1-千基-4-[(5，6-二曱氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基曱基艰咬: [式10H3CO.H3CO或其溶剂合物的方法，其特征在于将由式(ni)表示的5，6-二甲氧基-1-二 氲茚酮 [式8OJC〉(加与由式(II)表示的l-千基-4-甲酰基哌啶 [式9OHC:nch2(II)在溶剂中在碱存在下反应，和然后从高温区的反应混合物中使得所需化合 物逐渐结晶。2) 根据以上项目1)的制备方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、曱苯和它们的混合溶剂。3) 根据以上项目1)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备由式（Ⅰ）表示的１－苄基－４－［（５，６－二甲氧基－１－二氢茚酮）－２－亚基］甲基哌啶：［式３］ ＊＊＊ （Ⅰ） 或其溶剂合物的方法，其特征在于将由结构式（Ⅲ）表示的５，６－二甲氧基－１－二氢茚酮：［式１］ ＊＊＊ （Ⅲ） 与由式（Ⅱ）表示的１－苄基－４－甲酰基哌啶：［式２］ ＊＊＊ （Ⅱ） 在溶剂中在碱存在下反应，和然后从高温区的反应混合物中使得所需化合物逐渐结晶。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：今井昭生，下谷明彦，鹤来外美雄，奈良部幸夫，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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