一种新的屈螺酮类似物式（Ⅰ）化合物为活性成分的药物组合物，由作为第一种活性成分的式（Ⅰ）化合物和作为第二种活性成分的一种或几种合成雌激素以及一种或几种可药用的载体或赋形剂构成，所述的式（Ⅰ）化合物的含量相当于１０μｇ／ｋｇ～３０μｇ／ｋｇ的日剂量，所述的合成雌激素的含量相当于０．２μｇ／ｋｇ～１μｇ／ｋｇ的日剂量。用于制备人或哺乳动物的避孕药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种以作为孕激素的屈螺酮类似物为活性成分的用于制备避孕药药物组合物。
技术介绍
屈螺酮(Drospirenone， DRSP)是一种17a-螺甾内酯的衍生物，是一种人工合成孕激素， 和孕酮类似，与孕激素受体、盐皮质激素受体有高度的亲和力，与雄激素受体及糖皮质激素 受体亲和力很低，不与雌激素受体结合。它综合了孕激素、抗盐皮质激素及抗雄激素的药理 学特性，这使DRSP的生化和药理性能与天然的孕激素十分相似，具有其他合成激素所不具 备的孕酮活性。作为螺内酯的类似物，该药与盐皮质激素的受体有高度的亲和力，从而具有 抗盐皮质激素的作用，可以缓解孕激素与雌激素的副作用。因此屈螺酮被用于制备口服避孕药 和治疗更年期综合征，，美国和欧洲国家已经于2001年批准了商品名为Yasmin (优思明)的 由3mg DRSP禾卩30吗EE (炔雌醇，Ethinylestradiol)构成的低剂量口服避孕药的临床应用， 欧盟和美国也己经分布于2003年和2004年批准了德国schringAG生产的，由0.5mgDRSP和 lmgE2 (雌二醇)组成的，商品名为Angeiq的用于治疗更年期综合征的口服制剂。为了降低 孕激素的副作用，人们一直试图在应用中降低孕激素的剂量，然而，为了保证效果，孕激素 的含量还不能进一步降低，因此更高效，选择性更好，副作用更小的新型孕激素就成为人们 的目标，中国专利申请CN200580048680.3公开了化学式(I)的一种屈螺酮的类似物——18-甲基-6a，7a-15p，16p-二亚甲基-3-氧代-19-去甲-n-孕-4烯-21,17-内酯屈螺酮该申请还公开了包括式(I)化合物内的一系列通式化合物具有比屈螺酮更高的促孕素受 体亲和性，然而在该申请中，并未具体给出式(I)化合物与屈螺酮相比的促孕素受体亲和性 数据，仅给出对大鼠的怀孕保持剂量(ED5o)为120ug/kg(而屈螺酮同等情况下为3.5mg/kg)， 并且在该申请中仅给出了通式化合物在避孕药剂中的日剂量为0.01-5mg，从现有技术中得知， 在避孕药剂中，孕激素用量的确定是一个复杂的工作，不能仅凭孕激素活性的测定就简单推 断出来，以往的临床经验表明，过低的孕激素用量不能保证很好地实现避孕效果，如在按周 期服药时偶尔忘记服药的情况下还能保证可靠的避孕效果而过高的孕激素用量还会带来显著的副作用，从现有技术中我们无法得知式(I)能够实现有效避孕的药剂中的具体剂量。
技术实现思路
为了克服现有技术中的缺陷，在对式(I)化合物的研究中，我们出人意料地发现了该化 合物的最适合的作为人或灵长类避孕药剂的日剂量。我们提供了一种以式(I)化合物为活性成分的药物组合物，该组合物由作为第一种活性 成分的式(I)化合物和作为第二种活性成分的一种或几种的合成雌激素以及一种或几种可药 用的载体或赋形剂构成，其中式(I)化合物的含量相当于10pg/kg 3(^g/kg的日剂量，合成 雌激素的含量相当于0.2pg/kg lng/kg的日剂量。本专利技术所述的药物组合物优选式(I)化合物含量相当于10!ag/kg 2(^g/kg的日剂量。本专利技术所述的药用组合物还优选作为第二种活性成分的为合成雌激素的含量相当于 0.4吗/kg 0.8吗/kg的日剂量。本专利技术所述的药用组合物还优选所述的式(I)化合物的含量相当于20pg/kg的日剂量， 所述合成雌激素的含量相当于0.6pg/kg的日剂量。本专利技术所述的药用组合物还优选所述的式(I)化合物的含量相当于10ng/kg的日剂量， 所述合成雌激素的含量相当于0.6pg/kg的日剂量。本专利技术所述药用组合物优选在制备人用避孕药中的应用，计算剂量时人体重以50kg计。本专利技术所述的药用组合物中，作为优选合成雌激素，如17a-乙炔雌二醇(炔雌醇)、美雌 醇(炔雌醇-3-甲醚)中的一种或几种，优选炔雌醇。本专利技术所述的药物组合物还可以用于制备治疗绝经前、绝经期和绝经后综合征的药物， 以及用于制备激素替代治疗(HRT)的药物。本专利技术所述的药物组合物中的式(I)化合物和/或炔雌醇优选采用微粉化的形式提供，所 述的微粉化，是指平均粒径Dso (中位径，即筛上率和筛下率都恰为50%处所对应的粒径值) 55nm，特别的，D9Q (筛下率90%对应粒径)510pm，所述的微粉化形式的药物有利于式(I) 化合物在口服时能够迅速在体内溶解，提高所述式(I)化合物的口服生物利用度。还可以采 用溶解于有机溶剂然后喷涂到空白微丸核心上的方法，所述的微粉化方法可以采用公知的粉碎方法，如流能磨粉碎。本专利技术所述的药物组合物可以按照本领域技术人员已知的方法进行配制，即将式(I)化 合物、作为第二种活性成分的合成雌激素以及可药用的载体或赋形剂进行配制，并制成需要 的口服剂型。所述的剂型包括但不仅限于片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、或混悬剂、埋植 剂、透皮吸收剂；优选口服制剂，包括但不仅限于片剂、丸剂、包衣片剂、颗粒剂、胶囊剂、 混悬剂。特别优选片剂、胶囊剂、颗粒剂。本专利技术所述的药物组合物中包括公知的口服制剂应用的可药用的载体或赋性剂为包括但 不仅限于填充剂、润湿剂与粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂中的一种或几种，所述的可药用的载体或赋形剂可以选自但不仅限于以下物质中的一种或几种淀粉，包括但不仅限于玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉；糖类，优选粉碎的蔗糖、葡萄糖、乳糖；糖醇类，优选甘露醇、山梨醇、木糖醇；糊精，优选卩-环糊精；纤维素衍生物， 包括甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维 素钠(CMC—Na)、乙基纤维素(EC);以及明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG， 常用PEG4000或PEG6000)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交 联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯垸酮(PVPP)、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、 纯化水、乙醇、微晶纤维素、预胶化淀粉。特别地，本专利技术所述的药物组合物还可以用常规肠溶制剂的方法制成肠溶衣片、肠溶胶 囊。如采用易信克tm (EASCOLTM，天津爱勒易医药材料有限公司生产)系列肠溶包衣剂进 行包衣，制得肠溶衣片或肠溶颗粒、肠溶胶囊等。也可以制成普通薄膜衣片(HPMC包衣， 如，易释丽tm，天津爱勒易医药材料有限公司生产)、普通胶囊、普通颗粒剂。本专利技术所述药物组合物可以用以下方法提供将制得的微粉化的式(I)化合物与作为载 体或赋型剂的可药用辅料充分混合，加入溶解或粉碎于溶剂或分散剂中的粘合剂，进行造粒， 然后将颗粒压片，可选的可加入适量的润滑剂或助流剂，也可以将颗粒灌囊制得胶囊剂，本专利技术所述药物组合物也可以用以下方法提供将制得的微粉化的式(I)化合物与作为 载体或赋形剂的可药用辅料充分混合，然后将粉末直接进行直接压片。也可以充分混合的含 药粉末直接灌入胶囊制得胶囊剂，所得的片剂或胶囊剂也均可以进行包衣。本专利技术所述的药物组合物还可以用以下方法提供将式(I)化合物和/或作为第二种药用成分合成雌激素的溶于适当的有机溶剂中，如甲醇、乙酸乙酯、乙醇等中的一种或几种，并 将喷至空白微丸核芯或者包衣片片芯上，得到含药微丸或含药片芯，所述的空本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物为活性成分的药物组合物，由作为第一种活性成分的式（Ⅰ）化合物和作为第二种活性成分的一种或几种合成雌激素以及一种或几种可药用的载体或赋形剂构成，所述的式（Ⅰ）化合物的含量相当于１０μｇ／ｋｇ～３０μｇ／ｋｇ的日剂量，所述的合成雌激素的含量相当于０．２μｇ／ｋｇ～１μｇ／ｋｇ的日剂量。
【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物为活性成分的药物组合物，由作为第一种活性成分的式(I)化合物和作为第二种活性成分的一种或几种合成雌激素以及一种或几种可药用的载体或赋形剂构成，所述的式(I)化合物的含量相当于10μg/kg～30μg/kg的日剂量，所述的合成雌激素的含量相当于0.2μg/kg～1μg/kg的日剂量。2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征是优选所述的式(I)化合物的含量相当于 1(Hig/kg 20pg/kg的日剂量，优选合成雌激素优选炔雌醇或美雌醇，含量相当于0.4pg/kg 0.8吗/kg的日剂量。3. 如权利要求2所述的药物组合物，其特征是优选所述的式(I)化合物的含量相当于10pg/kg 的日剂量，所述合成雌激素的含量相当于0.6pg/kg的日剂量。4. 如权利要求2所述的药物组合物，其特征是优选所述的式(I)化合物的含量相当于20pg/kg 的日剂量，所述合成雌激素的含量相当于0.6pg^g的日剂量。5. 如权利要求1至4中任一所述的药物组合物，其特征是所述的合成雌激素优选炔雌醇。6. ...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈松，孙亮，赵琳，惠趁江，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。