本发明专利技术提供从去氢表雄酮醋酸酯制备屈螺酮中间体３β，５－二羟基－１５β，１６β－亚甲基－５β－雄甾－６－烯－１７－酮（ｑ１０）的方法。
【技术实现步骤摘要】
,5-二羟基-15β,16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域。更具体地说，本专利技术涉及屈螺酮(Drospirenone，6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯)的重要中间体3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮的制备方法。
技术介绍
屈螺酮可作为甾族活性物质，用作高效无毒避孕药的原料。屈螺酮制备过程中的重要中间体3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮的制备在EP51143，USP4435327中均采用发酵法生产中间体，再用合成法制备。其中USP4435327是以去氢表雄酮为原料，经生物转化生成3β，7α，15α-三羟基-5-雄烯-17酮，再经7步反应得3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮。用此法生产屈螺酮中间体，技术难度高，设备投入成本大，废发酵液对环境有污染。国内文献(周志等，合成化学，12卷，499～501)介绍7位CrO3-吡啶氧化，再用三叔丁氧基氢化铝锂还原得7位羟基化合物，再经反应得3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮，与本专利技术比较，前合成方法增加了反应步骤，合成收率也相应下降。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供屈螺酮制备过程中一个重要中间体3β，5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮的全合成方法，确定其合成工艺路线及反应条件。 本专利技术提供一种制备屈螺酮(q) 的中间体3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)的方法， 所述方法包括以下步骤 (1)以去氢表雄酮醋酸酯为原料，与乙二醇反应得3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)； (2)中间体3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)与溴化剂反应得3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)； (3)中间体3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)与脱溴剂反应得3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)； (4)中间体3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)进行酸催化水解反应得3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)； (5)中间体3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)与碘化三甲硫鎓反应得3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)； (6)中间体3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)与乙酸酐反应得3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)； (7)中间体3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)与溴化剂反应得7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)； (8)中间体7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)与氧化剂反应得3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)； (9)中间体3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)与锌粉反应得3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)； (10)中间体3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)无水条件下与碳酸碱土金属盐反应得3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)。 在本专利技术一个优选实施方式中，中间体3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)的制备方法包括以下步骤 (1)以去氢表雄酮醋酸酯为原料，与乙二醇反应得3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)； (2)中间体3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)与过溴吡啶盐反应得3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)； (3)中间体3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)与叔丁醇钾反应得3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)； (4)中间体3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)由对甲苯磺酸进行酸催化水解反应得3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)； (5)中间体3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)与碘化三甲硫鎓反应得3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)； (6)中间体3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)与乙酸酐反应得3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)； (7)中间体3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)与1，3-二溴-5，5-二甲乙内酰脲反应得7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)； (8)中间体7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)与过氧化叔丁醇反应得3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)； (9)中间体3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)与锌粉反应得3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)； (10)中间体3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基--5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)在无水条件下与碳酸钾反应得3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)。 在本专利技术一个优选实施方式中，步骤(1)中去氢表雄酮醋酸酯与乙二醇的摩尔比例为1∶2-1∶6。 在本专利技术另一个优选实施方式中，步骤(3)中3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯与叔丁醇钾的摩尔比为1∶1-1∶4。 在本专利技术另一个优选实施方式中，步骤(4)中3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯与对甲苯磺酸的摩尔比为1∶0.04-1∶0.20。 在本专利技术另一个优选实施方式中，步骤(4)中的反应溶剂为丙酮。 在本专利技术另一个优选实施方式中，步骤(9)中3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备屈螺酮（ｑ） ＊＊＊ （ｑ） 的中间体３β，５－二羟基－１５β，１６β－亚甲基－５β－雄甾－６－烯－１７－酮（ｑ１０）的方法， ＊＊＊ （ｑ１０） 所述方法包括以下步骤： （１）以去氢表雄酮醋酸酯为原料，与乙二醇反应得３β－乙酰氧基－１７－亚乙二氧基雄甾－５－烯（ｑ０１）； ＊＊＊ （ｑ０１） （２）中间体３β－乙酰氧基－１７－亚乙二氧基雄甾－５－烯（ｑ０１）与溴化剂反应得３β－乙酰氧基－１６α－溴－１７－亚乙二氧基雄甾－５－烯（ｑ０２）； ＊＊＊ （ｑ０２） （３）中间体３β－乙酰氧基－１６α－溴－１７－亚乙二氧基雄甾－５－烯（ｑ０２）与脱溴剂反应得３β－羟基－１７－亚乙二氧基雄甾－５，１５－二烯（ｑ０３）； ＊＊＊ （ｑ０３） （４）中间体３β－羟基－１７－亚乙二氧基雄甾－５，１５－二烯（ｑ０３）进行酸催化水解反应得３β－羟基雄甾－５，１５－二烯－１７－酮（ｑ０４）； ＊＊＊ （ｑ０４） （５）中间体３β－羟基雄甾－５，１５－二烯－１７－酮（ｑ０４）与碘化三甲硫鎓反应得３β－羟基－１５β，１６β－亚甲基－５－雄甾烯－１７－酮（ｑ０５）； ＊＊＊ （ｑ０５） （６）中间体３β－羟基－１５β，１６β－亚甲基－５－雄甾烯－１７－酮（ｑ０５）与乙酸酐反应得３β－乙酰氧基－１５β，１６β－亚甲基雄甾－５－烯－１７－酮（ｑ０６）； ＊＊＊ （ｑ０６） （７）中间体３β－乙酰氧基－１５β，１６β－亚甲基雄甾－５－烯－１７－酮（ｑ０６）与溴化剂反应得７α－溴－３β－乙酰氧基－１５β，１６β－亚甲基雄甾－５－烯－１７－酮（ｑ０７）； ＊＊＊ （ｑ０７） （８）中间体７α－溴－３β－乙酰氧基－１５β，１６β－亚甲基雄甾－５－烯－１７－酮（ｑ０７）与氧化剂反应得３β－乙酰氧基－７α－溴－５，６β－环氧基－１５β，１６β－亚甲基－５β－雄甾烷－１７－酮（ｑ０８）； ＊＊＊ （ｑ０８） （９）中间体３β－乙酰氧基－７α－溴－５，６β－环氧基－１５β，１６β－亚甲基－５β－雄甾烷－１７－酮（ｑ０８）与锌粉反应得３β－乙酰氧基－５－羟基－１５β，１６β－亚甲基－５β－雄甾－６－烯－１７－酮（ｑ０９）； ＊＊＊ （ｑ０９） （１０）中间体３β－乙酰氧基－５－羟基－１５β，１...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王爱玲，郁春辉，潘正官，张秋华，
申请(专利权)人：王爱玲，郁春辉，潘正官，张秋华，
类型：发明
国别省市：31[]
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