用作避孕剂的炔雌醇和屈螺酮的药物联合形式制造技术

一种药物组合物，该组合物含有６β，７β；１５β，１６β－二亚甲基－３－氧代－１７α－孕－４－烯－２１，１７－碳内酯（屈螺酮）作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时约２ｍｇ至约４ｍｇ的日剂量；含有１７α－炔雌醇（炔雌醇）作为第二活性成分，其含量相当于约０．０１ｍｇ至约０．０５ｍｇ的日剂量；并且含有一种或多种可药用载体或赋形剂。在具体的实施方案中，该组合物由多个独立包装并且可以单独取出的日剂量单位组成，所述日剂量单位置于包装单元内，用于在至少连续２１天的时间内口服给药，其中所述的日剂量单位含有屈螺酮和炔雌醇的联合形式。该组合物还含有７个或更少的不含活性成分或仅含炔雌醇的日剂量单位。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有屈螺酮和炔雌醇的药物组合物、溶解屈螺酮的方法、通过给药屈螺酮抑制排卵的方法以及屈螺酮和炔雌醇用于抑制排卵的用途。避孕剂的可靠性主要是由黄体激素成分提供的。每日剂量应至少为有效抑制排卵所需的所述黄体激素的最低值。雌激素成分的作用是增强黄体激素抑制排卵的效果并确保周期的稳定性。自从采用口服避孕剂以来，已经通过开发新的和更为有效的黄体激素使黄体激素的日剂量比早期避孕剂中的日剂量降低了。雌激素的日剂量也可以降低。6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)记载于DE 2652761中，其中公开了该化合物作为利尿剂的用途。在DE 3022337中，描述了屈螺酮的黄体激素样活性及其作为避孕剂的用途，剂量水平为每天0.5-50mg屈螺酮。此外还注意到，该化合物的作用机制与天然的黄体激素孕酮非常相似，它不会引起血压的升高，因此可以向患有高血压或者有可能出现高血压的妇女给药。其中还描述了可将屈螺酮和炔雌醇一起给药，炔雌醇的量为每天0.03-0.05mg。DE 3051166公开了屈螺酮用于治疗妇科的不规律和用于避孕的用途，所用剂量为每天0.5-50mg。EP 398460公开了屈螺酮用于治疗雄激素引起的疾病、醛甾酮引起的疾病和激素不规律以及用于避孕的用途，所用剂量为0.5-50mg、优选1-10mg每天。可将炔雌醇以0.02-0.04mg每天的剂量共同给药。US 5,756,490公开了由23或24个含有黄体激素和雌激素的联合形式的剂量单位和4-10个仅含雌激素的剂量单位组成的药物联合制剂。其中提到了屈螺酮是可能的、但并不是优选的黄体激素类化合物，提到了炔雌醇是可能的、但并不是优选的雌激素类化合物。因此，第一方面，本专利技术涉及一种药物组合物，该组合物含有6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时约2mg至约4mg的日剂量；含有17α-炔雌醇(炔雌醇)作为第二活性成分，其含量相当于约0.01mg至约0.05mg的日剂量；并且含有一种或多种可药用载体或赋形剂。除活性物质本身外，屈螺酮的酯或前药也可用于本专利技术的组合物，例如WO 98/24801中公开的氧基亚氨基孕烷碳内酯。同样，炔雌醇的酯或醚也可包含在该组合物中。另一方面，本专利技术涉及在哺乳动物、特别是人中抑制排卵的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用约2mg至约4mg每天的屈螺酮和约0.01mg至约0.05mg每天的炔雌醇，所述用量可以有效地抑制所述哺乳动物的排卵。另一方面，本专利技术还涉及屈螺酮和炔雌醇的联合形式在制备用于在哺乳动物、特别是人中抑制排卵的药物制剂中的用途，该组合物含有其含量相当于在将组合物给药时约2mg至约4mg日剂量的屈螺酮和其含量相当于在将组合物给药时约0.01至约0.05mg日剂量的炔雌醇。附图说明图1是显示片芯中的屈螺酮体外溶出速率的图，V1-V7是含有微粉化的屈螺酮的批次，V8是含有微晶屈螺酮的批次；图2是显示片芯中的屈螺酮体外溶出速率的图，不同的线表示不同的试验批次；图3是显示薄膜包衣片中的屈螺酮体外溶出速率的图，不同的线表示不同的试验批次；图4是显示片芯中的炔雌醇体外溶出速率的图，不同的线表示不同的试验批次；图5是显示薄膜包衣片中的炔雌醇体外溶出速率的图，不同的线表示不同的试验批次；专利技术详述屈螺酮是一种微溶于水和各种pH值的含水缓冲液的物质，其基本可以按照例如US 4,129,564或WO 98/06738中的描述制备。此外，屈螺酮在酸性条件下会重排成没有活性的异构体，在碱性条件下则会水解。因此，为了确保该化合物具有良好的生物利用度，优选将屈螺酮以能够促进其迅速溶解的形式提供。我们惊奇地发现，当将屈螺酮在药物组合物中以微粉化的形式提供时(使得活性物质的颗粒具有超过10,000cm2/g的表面积，并且具有如下在显微镜下测得的粒径分布在给定的批次中，至多有2个颗粒的直径大于30μm，优选≤20个颗粒具有≥10μm并且≤30μm的直径)，活性化合物可以在体外从组合物中迅速溶解(“迅速溶解”的定义为，通过USP XXIII桨式方法用USP溶解试验装置2在50rpm下测定，含3mg屈螺酮的片剂在900ml 37℃的水中在约30分钟内至少有70％的屈螺酮从片剂中溶解，特别是在约20分钟内至少有80％溶解)。除了将屈螺酮以微粉化的形式提供外，还可以将其溶于适宜的溶剂例如甲醇或乙酸乙酯中，然后将其喷雾到惰性载体颗粒的表面，然后将在其表面含有屈螺酮的颗粒掺入到组合物中。不想受到任何特定理论的限制，屈螺酮的体外溶出速率似乎与体内溶出速率相关，从而使屈螺酮在口服给药时可以在体内迅速吸收。这是非常有利的，因为可以大大减少化合物在胃环境中的异构化和/或在肠中的水解，从而使化合物具有高的生物利用度。对于炔雌醇(也是微溶的物质)，虽然其在胃肠道的环境下对降解的敏感度比屈螺酮要低，但将其以微粉化的形式提供或者从例如乙醇溶液中喷雾到惰性载体颗粒的表面也是有利的。其优点是有助于炔雌醇在整个组合物中更均匀地分布，否则的话，这将很难做到，因为炔雌醇的掺入量极少。当炔雌醇以微粉化的形式提供时，优选其具有如下在显微镜下测得的粒径分布100％的颗粒具有≤15.0μm的直径，99％的颗粒具有≤12.5μm的直径，95％的颗粒具有≤10.0μm的直径，50％的颗粒具有≤3μm的直径。此外，没有颗粒大于20μm，并且≤10个颗粒具有≥15μm和≤20μm的直径。为了获得更迅速的溶出速率，优选含有可以促进两种活性物质溶解的载体或赋形剂。所述载体和赋形剂的例子包括易溶于水的物质例如纤维素衍生物、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、胶化淀粉、明胶或聚乙烯吡咯烷酮。具体地讲，似乎聚乙烯吡咯烷酮特别有助于促进溶解。本专利技术的组合物优选含有相当于约2.5mg至约3.5mg、特别是约3mg日剂量的屈螺酮。炔雌醇的含量优选相当于约0.015mg至约0.04mg、特别是约0.015mg至约0.03mg的日剂量。更具体地讲，本专利技术的组合物含有相当于约3.0mg至约3.5mg日剂量的屈螺酮和相当于约0.015mg至约0.03mg的炔雌醇。除了能够抑制排卵外，本专利技术的组合物还具有明显的抗雄激素特性，因此可用于预防和治疗由雄激素引起的疾病、特别是痤疮。该应用与以上公开的作为避孕剂的用途可以相互独立或者是同时存在的。此外，由于屈螺酮是醛甾酮拮抗剂，具有利尿剂的特性，因此可以抵销炔雌醇的水潴留特性。在一个具体的实施方案中，本专利技术涉及由多个独立包装并且可以单独取出的日剂量单位组成的药物制剂，所述日剂量单位置于包装单元内，用于在至少连续21天的时间内口服给药，其中，所述的各日剂量单位含有约2mg至约4mg屈螺酮和约0.01至约0.05mg炔雌醇的联合形式。在一个实施方案中，该制剂还含有7个或更少的不含活性成分所述日剂量单位。或者，在给药方案中，也可以有7天或更少的时间不摄入剂量单位。但是，基于依从性的原因，优选在制剂中含有适宜数量的空白片，在该情况下，制剂中日剂量单位的总数至少为28。包含空白片或者停药几天，就可以引发停药出血。该制剂可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，该组合物含有６β，７β；１５β，１６β－二亚甲基－３－氧代－１７α－孕－４－烯－２１，１７－碳内酯（屈螺酮）作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时约２ｍｇ至约４ｍｇ的日剂量；含有１７α－炔雌醇（炔雌醇）作为第二活性成分，其含量相当于约０．０１ｍｇ至约０．０５ｍｇ的日剂量；并且含有一种或多种可药用载体或赋形剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：W海尔，J希尔曼，R利普，R海特克，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]