白细胞介素—2经肺部的输递方法技术

提供了一组通过肺吸入施用白细胞介素－２（ＩＬ－２）或其变体的方法。本方法包括以含水或非水溶液或悬浮液或干粉形式制备含有ＩＬ－２或其变体的药物组合物以备输递之用。这些组合物还可以含有一种足够量的表面活性剂，以在肺吸入该组合物后提高其吸收作用。当用在本发明专利技术的输递方法时，这些高吸收性的组合物可提高ＩＬ－２的生物利用率。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
白细胞介素-2经肺部的输递方法本申请是国际申请号为PCT/US 00/35452，国家申请号为00819253.7的专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及对哺乳动物进行蛋白质输递的各种方法，具体地说，是通过肺吸入方法输递白细胞介素-2蛋白质，以及本专利技术方法中所用的一些组合物。专利技术背景肺吸入方法为一些因为不能有效通过肠胃道上皮或第一关肝清除较高而导致口服生物利用率低的肽和蛋白质提供了一种有前途的途径。对含有肽或蛋白质的药物而言，这种输递途径的潜在优势，是因为其吸收表面积约为140m2且有大量的血液(人肺中流量每分钟有5000毫升)流经肺部而很大程度提高了吸收量(Hollinger(1985)，Respiratory Pharmacology and Toxicology(Saunders，PA)，第1-20页)。与肠胃道相比，它缺少某些肽酶/蛋白酶，且被吸收的组合物不经过第一关肝代谢作用，这又加强了蛋白质药物经肺吸入施用的潜在优势。近年来人们对这种输递途径的关注日益增长，因为有些含有肽或蛋白质的药物通过肺吸收可能要比通过肠胃道吸收更加有效(Patton and Platz(1992)Adv.DrugDel.Rev.8：179-196；Niven(1993)Pharm.Technol.17：72-82)。通过肺吸入方法施用含有肽和/或蛋白质的药物制剂的输递方法已经为人所知，尽管已定量证实的实施例还不是很多。例如可以参看Hubbard等(1989)Ann.Internal Med..3(3)：206-212(血浆α-1-抗胰蛋白酶)；Smith等(1989)J.Clin.Invest.84：1145-1154(α-1-蛋白酶抑制物)。用实验动物进行的实验表明，与皮下注射相比，重组人类生长激素(用气雾剂输递)从肺部能被更快吸收并导致生长更快速(Oswein等(1990)，“Aerosolization of Proteins”in Proceedingsof Symposium on Respiratory Drug Delivery II(Keystone，Colorado，March，1990)。还用气雾剂经肺给药后已观察到血流中的重组型细胞因子干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)(Debs等(1988)J.Immunol.140：3482-3488)。对哺乳动物通过肺输递粒细胞落刺激因子(G-CSF)和红细胞生成素(EPO)的可行性也已得-->到了证实。这可分别参看美国专利第5,284,656号和5,354,934号。也可以参看美国专利第5,997,848号，这里通过吸入含有胰岛素的干粉气雾剂完成了向哺乳类宿主进行胰岛素的全身输递。除了这些通过肺部途径进行蛋白质输递的实施例，能否用这种方式输递某一特定的多肽以产生全身作用仍然是未知数。此外，通过肺部途径输递各种多肽的生物利用率通常都很低。例如，对内皮素-1(ET-1)这种由内皮细胞产生的含有21个氨基酸的血管收缩肽而言，肺部给药就不及静脉给药有效(Braquet等(1989)J.Cardio.Pharm.13，增刊5：143-146)。例如对动物(包括人类)经静脉给药时，作用于血管的肠肽这种分子量为3,450道尔顿(D)的小分子多肽会导致支气管扩张，如用吸入法给药就不会有此功效(Barrowcliffe等，(1986)Thorax.41/42：88-93)。能否将肽或蛋白质成功输递至肺部深层组织是由若干因素决定的。肺组织内对所给药物的吸收程度，会随着多肽的结构与大小以及所使用的输递设备而改变，变化范围可根据所给剂量而为0-95％。输递设备包括喷雾器、计量吸入器(metered-does inhalers)和粉末吸入器。为肺部给药制备的含有蛋白质或肽的水相液体气雾剂、非水相的悬液气雾剂、或干粉气雾剂药物组合物，使用这些输递装置时可以影响多肽的稳定性和生物利用率，以及输递后的生物学活性。参看Wall(1995)Drug Delivery 2：1-20；Kishnamurthy(3月，1999)Bio Pharm.，第34-38页)。因此，在动物模型实验之前是无法预断通过肺成功输递特定的治疗性蛋白质并带来全身效果的。气管内(IT)技术就是这样一种模型(Niven等(1994)Pharm.Res.12：1142-1149；Niven等(1995)Pharm.Res.12：1889-1895)。这一模型预测了治疗性蛋白质的肺部吸收作用(例如，可参见Patton等(1994)J.Control led Release 28：79-85)。白细胞介素-2通常是通过静脉内或皮下注射给药的。对这种蛋白质进行肺部给药是一种可选择的有吸引力的非侵入性给药途径。白细胞介素-2的肺吸入已被证实，采用喷雾器输递含有IL-2的水相液态制剂(美国专利第5,399,341和5,780,012号)。然而，用喷雾系统进行多肽(作为气雾剂)的肺部给药已证明可以使某些多肽变性(参看Ip等(1995)J.Pharm.Sci.84：1210-12-14(干扰素)；Niven等(1994)Int.J.Pharm.109：17-26(重组型粒细胞集落刺激因子)；和Niven等(1995)Pharm.Res.12：53-59)。在喷雾操作过程中，多肽暴露在剪切应力中会严重丧失生物学活性。-->综上所述，以高生物利用率输递蛋白质仍然是一个有挑战性的任务。此外，以非侵入性的施用IL-2达到全身性反应也是需要的。专利技术概要一种通过肺吸入施用白细胞介素-2(IL-2)或其变体的给药方法。本方法包括为以后的输递以水相溶液或非水相溶液或悬浮液或干粉形式制备的含有IL-2或其变体的药物组合物。本方法中使用的组合物包括含有稳定的单体IL-2或其变体的组合物、含有多聚体IL-2或其变体的组合物、以及含有稳定冻干的或喷雾干燥的IL-2或其变体的组合物。每一种组合物还可以含有足量的表面活性剂以提高肺吸入后该组合物的吸收。这些组合物被称为高吸收性组合物。本专利技术进一步提供了一种在用肺吸入法对个体给药后提高IL-2生物利用率的方法。本方法包括制备本文公开的高吸收性组合物的气雾剂或其它合适的制剂，然后用肺吸入法将气雾剂或其它合适的制剂施用于个体。附图简述图1显示了对大鼠进行气管内(IT)(750μg rhIL-2/动物)和皮下(SC)(150μgrhIL-2/动物)给药后，原的细胞属(Proleukin)的平均血浆浓度。图2显示了对大鼠进行气管内(IT)(375μg/动物)和皮下(SC)(75μg/动物)给药后，含有聚山梨醇酯80(Tween-80)的单体rhIL-2的平均血浆浓度。图3显示了用含和不含聚山梨醇酯80(吐温80)的单体rhIL-2对大鼠进行气管内(IT)(375μg/动物)、皮下(SC)(150μg/动物)、或静脉内(IV)(150μg/动物)给药后，血浆rhIL-2的浓度。图4显示了用含和不含聚山梨醇酯80(吐温80)或精氨酸的单体rhIL-2对大鼠进行气管内(IT)(400μg/动物)、皮下(SC)或静脉内(IV)(0.50mg/kg)给药后，血浆rhIL本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含能引起Ｔ－细胞增殖的ＩＬ－２的药物组合物在制备用肺吸入法向所述个体输递的药物中的应用，其中所述的药物组合物还包含足以防护ＩＬ－２或其变体被甲硫氨酸氧化量的甲硫氨酸，其中所述的组合物为水相或非水相的溶液、水相或非水相的悬浮液、或干粉形式。

【技术特征摘要】
US 1999-12-30 60/173,922;US 2000-11-28 09/724,8101.包含能引起T-细胞增殖的IL-2的药物组合物在制备用肺吸入法向所述个体输递的药物中的应用，其中所述的药物组合物还包含足以防护IL-2或其变体被甲硫氨酸氧化量的甲硫氨酸，其中所述的组合物为水相或非水相的溶液、水相或非水相的悬浮液、或干粉形式。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述的IL-2是稳定的单体IL-2。3.根据权利要求1所述的应用，其中所述的IL-2是多聚体IL-2。4.根据权利要求1，2或3所述的应用，其中所述的组合物是一种水相形式。5.根据权利要求1，2或3所述的应用，其中所述的组合物是一...

【专利技术属性】
技术研发人员：BL陈，M霍拉，
申请(专利权)人：希龙公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]