一种二酮基含氮环化合物的合成方法及其中间体技术

本发明专利技术涉及一种二酮基含氮环化合物的合成方法。将α氨基酸或β氨基酸用具有紫外吸收基团的芳香醇酯化，与丙二酸单酯缩合，然后环合得到。本方法的两个反应中间体是新化合物，操作时可监控反应的进程，且不易出现吸水现象。因此，终产物收率高而稳定。

Synthesis method of two keto nitrogen containing ring compound and intermediate thereof

The invention relates to a method for synthesizing two keto groups containing nitrogen ring compounds. Alpha or beta amino acids with UV absorption groups of aromatic alcohols, and malonate ester condensation, cyclization and then get. The two reaction intermediates of this method are new compounds, which can monitor the process of reaction and do not show the phenomenon of water absorption. Therefore, the yield of the final product is high and stable.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种二酮基含氮环合成方法。具体涉及五员环和六员环含氮二酮化合物合成 方法。本专利技术还涉及所述合成方法的两个中间体新化合物。
技术介绍
THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 1980， 33(2) ， 173-181报道了五员环和六员环含氮二酮 化合物合成方法，USP5196534报道了六员环含氮二酮化合物合成方法，两者方法相同， 都是用氨基酸与烷基醇在无机酸作催化剂下回流反应生成氨基酸酯的盐，经与丙二酸单酯 縮合得酰胺化合物，再经醇钠作用得到环合物最后经脱羧得到五员环和六员环含氮二酮化 合物。现有技术的方法有两个问题 一是难以监控反应的进程，反应中不能了解反应的进行 情况，不能较准确得知反应是否完全。我们发现无论用TLX或HPLC都不能较好监控其反 应过程，用茚三酮显色不仅麻烦而且不能很好区分，导致收率不稳定，操作性不好。另一问题是在第一步合成中间体氨基酸酯的盐的过程中极易吸水，导致在过滤时氨基 酸酯的盐部分吸水变稀而被抽走，大大影响反应的收率，而且难以抽干，操作繁琐。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种合成含氮二酮环状化合物(通式I )的方法，操作时可监控反 应的进程，且反应中间体不会出现明显的吸水现象，收率高而稳定。<formula>formula see original document page 5</formula>式I其中n=l或2本专利技术提供的合成方法包括以下步骤1、制备氨基酸芳香酯的盐(n)用a氨基酸或p氨基酸为起始原料，用具有紫外吸收基团的芳香醇作为氨基酸酯化剂，得 到酯化产物a氨基酸或p氨基酸芳香酯的盐(II)。由于芳香基团的引入，增加了产物的憎水 性，此步骤的产物没有明显的吸水性。而且，具有紫外吸收基团的芳香基团解决了反应中的 监控问题。所述芳香醇只要具有紫外吸收基团都可选用，如可选用苯甲醇或苯乙醇以及它们的衍生 物，如对氯苯甲醇，2，4-二氯苯甲醇，2,6 二氯苯甲醇,对硝基苯甲醇，2，4-二硝基苯甲醇，对甲基苯甲醇等等。例如， 一种实施方式是用二取代的苯乙醇作为氨基酸酯化剂，在苯磺酸盐或对甲苯磺酸 盐催化下，得到酯化产物(II)。反应式如下<formula>formula see original document page 6</formula>操作方法是:搅拌下在有机溶剂中加热回流，至回流分水完全，冷却结晶，滤出结 晶，有机溶剂洗涤，烘干，即得到(II)。反应温度以反应液回流分水即可，可用TLC 判断反应终点。有机溶剂选择乙酸乙酯，甲苯，二甲苯等。优选甲苯。反应温度70°C-130°C,优选IOO 。C-120°C。2、制备链状含氮二酮化合物(III)H2N jpH》nCOOHS03H-H2N ( CH2 ) COO以丙二酸单酯作酰化剂，dcc，三乙胺作缩合剂催化剂，将(n)与丙二酸单酯縮合，得 到化合物(III)。可用TLC判断反应终点。反应式如下o 0o os。3h h2N ( CH》)nCOOo v 、oh R4\ DCC,三乙胺nh体)COO、R3IIIII'《所述丙二酸单酯可以是丙二酸单甲酯，也可以是丙二酸单乙酯等。3、将(III)在醇钠催化作用下环合，得到终产物式I。所述醇钠选自甲醇钠，乙醇 钠，丙醇钠，异丙醇钠。一种实施方式见下述反应式，所用环合催化剂是甲醇钠或乙醇钠，反应温度40-50'C， 反应时间4-5小时，降温析晶，过滤，滤饼水溶后酸化过滤即得化合物(IV)。将化合物(IV) 乙腈水溶液加热回流2-4小时，即得终产物(1)。反应式为〇 〇CH;CN H，O上述各式中，Rl、 R2、 R3可以相同，也可以不同；Rl、 R2或R3选自氢，卤素，硝基， 甲基、乙基或其它低级烷基；R4选自甲基、乙基等低级烷基。在上述方法中，中间体式n、式m是新化合物。本专利技术的方法操作简便，成本低廉，可监控反应的进程，反应中间体不会出现明显 的吸水现象。且所得的目标产物收率高。具体实施例方式为使本领域专业技术人员更加全面地理解本专利技术，下面将结合实施例对本专利技术的方 法举例详述，但不以任何方式限制本专利技术。实验所用主要检测仪器Watersl525-717-2487 检验条件色谱柱VP-ODS150X4. 6mm 检测波长220nm流动相乙腈0.02mol/L磷酸二氢铵溶液(先用磷酸调节P^3.5)-85:15 流 速1.0ml/min 柱 温30°C GC Agilent Technologies 6850 series实施例1 2， 4-哌啶二酮的制备1、 6-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐的制备将200gB-丙氨酸、465g对甲苯磺酸、970g苯甲醇及4L甲苯依次加入10 L的三 口反应瓶中，搅拌，反应液浑浊，油浴加热，溶解，反应液呈澄清透明的无色溶液； 加热回流分水，用TLC判断反应终点(展开剂CHC13: CH30H=5: 2 Rf=0. 56)。加1200ml 甲苯，室温(16°C)放置过夜。析出大量片状晶体，过滤石油醚3X500ml充分洗涤 滤饼，8(TC减压烘干，得片状白色晶体773g，收率98.0%。 HPLC分析99. 16%2、 N-(3-乙氧基-1, 3 二氧丙基)-P-丙胺酸苄酯的制备B-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐770g、 4L 二氯甲烷加入10L的三口反应瓶中，l(TC以下， 滴加三乙胺366ml，加毕，反应液溶清，继续反应2小时，加入丙二酸单乙酯290g，反应8液澄清透明，控温15'C以下，滴加452gDCC的1. 5L 二氯甲烷溶液。加毕室温反应过夜。析出大量固体物，过滤，500ml二氯甲院洗饼，饼弃去，滤液3X3L水洗，无水硫酸 镁搅拌干燥45min， 500ml 二氯甲垸洗涤，滤液浓縮至干，有晶体物析出，加入500ml乙 醚，充分振荡后，冰柜放置过夜，滤去晶体物，滤液浓縮至干，高真空拉干溶剂，得淡黄 色油状物674g， HPLC分析96. 10%3、 3-乙氧羰基-2，4-哌啶二酮的制备甲醇2L加入5L的三口反应瓶中，搅拌干燥下，加入357g甲醇钠，加毕冷至2(TC左 右，加入674gN-(3-乙氧基-1，3二氧丙基)-(3-丙胺酸苄酯及500ml的甲醇溶液，反应液从 无色变为淡黄色，水浴加热至回流反应4. 5小时，室温放置过夜。滤出固体物，乙醚1000ml 充分洗饼，饼转入3L的烧杯中，加入400g碎冰、200ml水，外冰盐水浴冷却，充分搅拌 下滴加浓盐酸调PH-2，离心机脱水，冰水洗涤，8(TC减压干燥，得白色固体物200.5g收 率47. 1 % ， HPLC分析98. 64% 。4、 2,4-哌啶二酮的制备3-乙氧羰基-2，4-哌啶二酮200.5g、乙腈2. 5L、水210ml依次加入5L的三口反应瓶 中，水浴加热至38'C时完全溶解，反应液呈黄色透明溶液，继续加热至回流反应2小时， 加入适量无水硫酸镁，搅拌下冷至室温。滤去干燥剂，浓縮至干得固体物，加1500ml乙酸乙酯回流溶解，滤去少许不溶物， 冰柜放置过夜，析出白色固体，过滤，3X100ml冰冻乙酸乙酯洗涤，干燥得白色固体物 122g,收率89%， GC分析99. 03%,熔点96°098°C本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的合成方法，　＊＊＊　式Ⅰ　其中ｎ＝１或２，　包括以下步骤：　１）制备氨基酸芳香酯的盐　用α氨基酸或β氨基酸为起始原料，用具有紫外吸收基团的芳香醇作为氨基酸酯化剂，在苯磺酸或对甲苯磺酸催化下，得到酯化产 物式Ⅱ；　２）制备链状含氮二酮化合物　以丙二酸单酯作酰化剂，ＤＣＣ，三乙胺作为缩合催化剂，将式Ⅱ与丙二酸单酯缩合，得到式Ⅲ。　３）在醇钠催化下环合，得到终产物式Ⅰ；　合成路线为：　＊＊＊　式中，Ｒ１、Ｒ２ 、Ｒ３可以相同，也可以不同；Ｒ１、Ｒ２或Ｒ３分别选自氢、卤素、硝基、甲基、乙基或其它低级烷基；Ｒ４选自低级烷基，如甲基、乙基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郝光富，刘汉光，邹长忠，
申请(专利权)人：重庆华邦制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]