普萘洛尔或其盐的迟释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗心率失常、心绞痛、心肌梗死等多种心血管疾病以及高血压等疾病的普萘洛尔或其盐的迟释制剂。本发明专利技术的目的是提供一种符合时辰药理学和时辰治疗学目的的、具有延迟和脉冲释药效果的药物制剂及其制备方法。它包括：含有治疗有效量的活性成分普萘洛尔或其盐以及其他辅料的片芯，和以滚转法在包衣锅内包衣或用流化包衣法或干压包衣法包的一层或两层包衣层。包衣层的组成和厚度决定了药物释放的时滞时段。

Delayed release formulation of propranolol or its salts and process for preparing the same

The present invention discloses a delayed release formulation of propranolol or salt thereof for treating cardiovascular diseases, such as heart rate disorder, angina pectoris, myocardial infarction, and hypertension. The object of the present invention is to provide a pharmaceutical preparation with delayed and pulsatile release effects for the purposes of Chrono pharmacology and Chrono therapy, and a method for preparing the same. It includes: containing a therapeutically effective amount of the active ingredient of propranolol or its salt and other accessories of the tablet, and to roll coating in a coating pan coating fluid or dry pressure coating package of one or two coating layers. The composition and thickness of the coating determine the time lag of drug release.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种治疗心率失常、心绞痛、心肌梗死等多种心血管 疾病以及高血压的。所述的 迟释制剂包括片芯(含治疗有效量的活性成分普萘洛尔或其盐以及辅 料)和包衣层，其释放特'征在于经过一段时间的时滞后，能迅速释放 出 一定剂量的所含的活性成分普萘洛尔或其盐，即有所谓的延迟和脉 冲的释药效果。
技术介绍
盐酸普萘洛尔(Propranolol)又名心得安，为|3-受体阻断药。其化 学名称为1-异丙氨基-3- (l-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐，结构式如下， 是一类白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味微甜后苦，熔点 162~165°C。盐酸普萘洛尔为非选择性肾上腺素(3受体阻滞剂。能阻断心肌的(3 受体，减慢心率，抑制心脏收缩力与传导，减少循环血量，降低心肌耗氧量。其主要作用与用途是能够选择性扩张冠状动脉，增加冠脉流 量，能抑制心肌兴奋性及房室传导。用于治疗阵发性室上性心动过速， 也可用于急慢性冠状动脉功能不全或心绞痛，对于室性心律失常的治 疗也有较好的效果。亦可用于心房颤动心房朴动，房性早搏。目前盐酸普萘洛尔开发的制剂种类很多，CHP2005版收载有片剂 和注射液，UP27收载有緩释胶嚢(24小时)、盐酸普萘洛尔与氬氯唾 嗦复方緩释胶嚢(24小时)及其普通片等。在我国緩释片、緩释胶嚢 均有上市，但是这些剂型只是达到传统意义上的緩释的目的，而没有考虑到高血压心绞痛发病的时辰节律性，没有结合疾病发作的节律性 和治疗药物的时辰药理学的特征，达到定时释药的目的。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目的在于提供一种在预定的滞后时间后以脉 冲释药的方式释放活性成分的普萘洛尔或其盐的迟释制剂；本专利技术的 另 一 目的在于提供一种制备上述普萘洛尔或其盐的迟释制剂的方法。本专利技术提供的普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征在于，所述的 迟释制剂包括含有治疗有效量的活性成分普萘洛尔或其盐及其他辅 料的片芯和一层或两层包衣层，其中片芯直径为2.0~6.0mm，片芯重 量为50~110mg，其中包衣层重量为片芯重量的5%~65%，并优选为 10% ~ 45%。上述普萘洛尔或其盐的迟释制剂在滞后时间内没有实质上 的渗漏发生，在一定的滞后时间后才释放活性药物成分普萘洛尔或其 盐，其依靠包衣层的组分.、组分配比和包衣层的厚度对时滞进行可靠 的和可再现的控制，其释药机理为由包衣层的溶蚀或膨胀控制时滞， 也可以由包衣层的破裂来控制时滞。上述普萘洛尔或其盐的迟释制剂的片芯包含治疗有效量的活性成6分普萘洛尔或其盐、粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂，也可以加入 释放调节剂以调节药物以脉冲的形式释放。其中，普萘洛尔或其盐、 粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂以及释放调节剂在片芯中的重量百分比为9 ~ 17%:0.8 ~ 80/。:4 ~ 40%:20 ~ 46%:0,9 ~ 50/0:0 ~ 50%。上述片芯中的普萘洛尔或其盐为普萘洛尔或盐酸普萘洛尔中的一 种或两种；所述的粘合剂选自淀粉、聚维酮、羟丙甲基纤维素(HPMC)和微 晶纤维素中的一种或多种；所述的崩解剂选自交联羧曱基纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮 (PVPP)、羧曱基淀粉钠(CMSNa)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、 淀粉和微晶纤维素中的 一种或多种；所述的填充剂选自淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维 素和氯化4丐等中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸妈、硬脂酸镁、滑石粉和微粉 硅胶中的一种或多种；所述的释放调节剂选自氯化钠、氯化钾、蔗糖、乳糖、甘露醇、 果糖、葡萄糖、山梨醇、醋酸钠、琥珀酸和柠檬酸中的一种或多种。所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂的包衣层可由 一层或两层组 成，普萘洛尔或其盐的迟释制剂的释药可以由包衣层的溶蚀或膨胀控 制，也可以由包衣层的破裂来控制。所述的包衣层包含水溶性聚合物、水溶性增塑剂、水不溶性聚合 物和抗粘剂，且在包衣层中，水溶性聚合物、水溶性增塑剂、水不溶 性聚合物、抗粘剂的重量百分比为20 ~ 60%:5 ~ 30%:20 ~ 60%:5 ~ 30%,并优选为25 ~ 45%:7 ~ 25%:25 ~ 45%:8 ~ 25%。在包衣层中，所述的水溶性聚合物选自羟曱基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇和卡波姆中的一种或多种；所述的水溶性增塑剂选自柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二曱酸二丁酯、甘油三乙酸酯和海藻酸钠中的 一种或多种；所述的水不溶性聚合物选自曱基丙烯酸树脂、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、蜂蜡和十八醇中的一种或多种；所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶和甘油单硬脂酸 酯中的一种或多种。本专利技术的目的在于在一定的滞后时间后立即以脉沖释药的方式释 放活性药物成分，为实现该目的，餘了要控制上面提及的片芯和包衣 层的组成外，包衣层的厚度以及包衣层与片芯的重量比都是实现该目 的重要技术特征。在现有的技术条件下，采用包衣的增重，即(包衣 后的总重-片芯的重量)/片芯的重量，来控制包衣层的厚度以及包衣层 与片芯的重量比。 一般认为，片子在固定直径的条件下，包衣增重大， 包衣层厚度大，时滞长。而时滞后的活性成分的释放，则依赖于片芯 层中的组成。所谓的增重，是指在固定片芯的直径和片重的基础上， 用以控制包衣层厚度的技术指标，包衣层厚度，，能决定制剂的释放行 为，但实际上很难测定每片的包衣层的厚度，因此一般采用测定多片 包衣后的平均增重来控制片剂的厚度。因此，只要固定片芯的直径 和片重，就能用增重来控制厚度，在本专利技术中，片芯直径限制在2.0~ 6.0mm,片芯重量限制在50~ 110mg，包衣增重控制在5 ~ 65%，优选 为10~45%。本专利技术还提供普萘洛尔或其盐的迟释制剂的制备方法，该方法包 括通过压片机压片制备片芯；然后进行包衣过程，其可以在包衣锅 内通过滚转法完成，也可以通过流化包衣或干压包衣完成。包衣增重控制在5 ~ 65%,优选包衣增重控制在10 ~ 45%。所述普萘洛尔或其盐的迟释制剂可以制备成包衣的片剂或进一 步 填充为胶嚢剂。附图说明图1为本专利技术实施例1中测定的体外释药曲线图。 图2为本专利技术实施例2中测定的体外释药曲线图。 图3为本专利技术实施例4中测定的体外释药曲线图。 图4为本专利技术实施例5中测定的体外释药曲线图。 图5为本专利技术实施例11和普通普萘洛尔片测定的的体内释药曲线图。具体实施例方式下面，将通过实施例，对本专利技术进行进一步说明，但本专利技术并不 局限于这些实施例，在本专利技术权利要求所阐明的范围内，可进行各种 改变或等同替换。原辅料与设备 普萘洛尔及其盐甘露醇交联羧曱基纤维素钠 交联聚维酮羧曱基淀粉钠 低取代羟丙基纤维素 微晶纤维素PH101 羟丙曱基纤维素KIOO江苏常州亚邦制药有限公司江苏连云港碘厂安徽山河药用辅料有限公司美国ISP安徽山河药用辅料有限公司 安徽山河药用辅料有限公司 曰本旭化成 美国Dow7仝司9200810033266.0羟乙基纤维素 羟丙基纤维素聚乙二醇4000 卡波姆934 柠檬酸三乙酯 邻苯二曱酸二丁酯 甘油三乙酸酯 海藻酸钠曱基丙烯酸树脂(EUDRAGITRL100) 曱基丙烯酸树脂(EUDRAGITRS100)美国Natrsol HEC 安徽山河药用辅料有限公司 上海高南化工厂 美国NOVE本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是，所述的制剂包括：含有治疗有效量的活性成分普萘洛尔或其盐以及辅料的片芯，和一层或两层包衣层，其中片芯直径为２．０～６．０ｍｍ，片芯重量为５０～１１０ｍｇ，包衣层重量为片芯重量的５～６５％。

【技术特征摘要】
1、一种普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是，所述的制剂包括含有治疗有效量的活性成分普萘洛尔或其盐以及辅料的片芯，和一层或两层包衣层，其中片芯直径为2.0～6.0mm，片芯重量为50～110mg，包衣层重量为片芯重量的5～65％。2、 如权利要求1所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是， 所述包衣层重量为所述片芯重量的10~45%。3、 如权利要求1或2所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是，所述片芯包含治疗有效量的活性成分普萘洛尔或其盐、粘合剂、 崩解剂、填充剂和润滑剂。4、 如权利要求3所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是， 所述片芯进一步包含释放调节剂。5、 如权利要求4所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是， 在所述片芯中，普萘洛尔或其盐、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、 释放调节剂的重量百分比为9 ~ 17%:0.8 ~ 8%:4 ~ 40%:20 ~ 46%:0.9 ~ 5%:0 ~ 50%。6、 如权利要求4或5所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是，所述片芯中的普萘洛尔或其盐为普萘洛尔或盐酸普萘洛尔中的一 种或两种；所述粘合剂选自淀粉、聚维酮、羟丙曱基纤维素和微晶纤维素中 的一种或多种；所述崩解剂选自交联羧曱基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉 钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉和微晶纤维素中的一种或多种；所述填充剂选自淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素和氯化钙中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶中的一种或多种；所述释放调节剂选自氯化钠、氯化钾、蔗糖、乳糖、甘露醇、果 糖、葡萄糖、山梨醇、醋酸钠、琥珀酸和柠檬酸中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李亚平，顾王文，陈伶俐，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]