一种用于胃癌治疗的替加氟复方胃内漂浮胶囊制造技术

本发明专利技术涉及一种用于胃癌治疗的替加氟复方胃内漂浮胶囊，它是通过将活性药物替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾与辅料混合均匀后，通过干法或湿法制粒，最后填充胶囊。将替加氟复方制剂制成胃内漂浮胶囊，能够靶向胃，且能较长时间保留在胃内，并缓慢释放药物，提高了替加氟对胃癌的疗效，降低了药物血药浓度的峰谷变化，降低了药物的毒副作用，延长了药物的作用时间。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药制剂
，具体涉及一种用于胃癌治疗的替加氟复方胃内漂浮胶囊制剂。
技术介绍
替加氟(FT、 FT207)是嘧啶类抗癌药之一，它是5_氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物， 对多数实体瘤有抑制作用。在体内能干扰阻断DNA、 RHA及蛋白质的生物合成，从而产生其 抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用小，化疗指数较高，对免疫 抑制作用及对有关免疫脏器的影响也较小，是可在临床上连续用的安全药物。本品口服后 经胃肠道吸收，1-3小时血中浓度达最高峰。持续时间长于静脉给药，故能发挥其较好的治 疗效果。主要用于胃癌、胆道癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及头颈部癌。此 外，对防止手术后复发、转移有一定疗效。替加氟最主要的不良反应是消化道症状、骨髓抑 制和神经毒性反应等。本品为氟尿嘧啶衍生物，在体外无抗肿瘤作用，在体内主要经肝脏转 变为氟尿嘧啶而起作用。其作用与氟尿嘧啶相同，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍。 吉美斯他(CDHP)和氧嗪酸钾(0X0)分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替 加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。CDHP的作用是为提高FT的抗癌疗效，当FT 口 服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10%左右进入肠道 并在乳清酸核糖转移酶(0RTC)催化下产生磷酸化外，其余90X左右的5-FU是在肝脏二氢 嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-FU的途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟 尿苷(FdUMP)两个活性产物发挥抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血浆 5-FU水平的保持取决于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制剂。经比较，CDHP抑制DPD 活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。实验证明，当CDHP : FT以 0.4 : l(M)配合时，既能使肿瘤组织内5-FU有效水平保持12小时以上，又不会使肠道的 毒副反应增加。氧嗪酸钾的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性。在替加氟的代谢过程 中，有10%左右的5-FU进入肠道组织，在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过 程被认为是产生肠道毒副作用的主要原因。OXO的另外一个显著的特点是口服进入体内后， 绝大部分布于小肠粘膜细胞表面，只有极少部分时入血液循环、肿瘤组织及其他正常组织。 因此，OXO主要在小肠组织内抑制5-FU磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。 当OXO : FT(M)为1 : l时，既能保持较高的抑瘤效果，又能较大幅度的降低肠道毒副反应。 总之替加氟氧嗪吉美(含有替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾)的特点是高效低毒。 目前临床上主要使用其胶囊剂，口崩片、分散片等也有报道。尽管替加氟氧嗪吉美毒副作用 小，但是对于大多数病人仍出现多种不良反应如骨髓抑制如白细胞、血小板下降；神经毒性 反应如头痛、眩晕、共济失调、精神状态改变等；消化道不良反应如恶心、呕吐、腹泻以及肝 肾功能改变等。这些都给患者带来了一定的痛苦。 胃癌是一种常见的恶性疾病，是全球范围内致人死亡的主要病因之一，并且给临 床治疗带来很大的困难，由于胃癌起病较隐匿，目前国内临床确诊的胃癌患者大部分均属进展期，早期发现的胃癌病人不到50%。进展期胃癌的医汉效果并不理想，国内资料报道， 进展期胃癌的5年生存率仅15%左右，国外资料也仅有5 40% 。目前在治疗胃癌时常采 用的方法如下 手术根治目前胃癌的有效治疗方法仍以根治性外科手术为主，早期胃癌根治 性切除后，5年生存率可达90%以上，但是，目前我国就诊的胃癌患者中大多数属中晚 期，细胞转移使得50%患者无法进行手术切除，对于这样的患者，术后5年生存率也只有 20% -30%。 静脉滴注化疗应用小剂量持续滴注5-氟尿嘧啶治疗胃癌，取得了较好的疗效并 引起了广泛关注。用5-氟尿嘧啶持续滴注240小时治疗了 35例胃癌，持续滴注组有效率 为51. 4% ，而常规静脉滴注组有效率仅为25. 0% 。但是，持续静脉滴注与常规静脉滴注相 比，对消化道粘膜损害较大。 介入治疗对于可根治切除的进展期胃癌患者，外科术前、术后可以实施动脉介入 化疗；对不能根治切除的进展期胃癌患者，也可选择相应的介入治疗。由于是局部用药，全 身药物浓度罗静脉化疗明显减低，呕吐发生率很低。灌注栓塞后瘤体缺血使微循环形成障 碍，随着时间的延长，化疗药物的毒性作用使瘤细胞坏死。 全身化疗化疗药物不可避免随血液流动进入其它器官和组织，不仅造成药物的 浪费，也对其它组织器官造成一定危害。此外，由于化疗药物是通过静脉给药，药物对全身 各器官都会产生一定的作用，毒性较大。
技术实现思路
替加氟、吉美嘧啶、氧嗪酸钾复方制剂目前主要以口服给药途径给药，在胃肠道的时间短，具有一定的毒副作用。如果将替加氟、吉美嘧啶、氧嗪酸钾在胃中定位释放，则可以 大大降低药物的毒副作用，但是由于胃蠕动等生理因素以及饮食的影响，药物仅能在胃中 短暂停留。因此，需要一种能在胃部定位给药的新型口服靶向药物制剂，这对胃癌的治疗具 有十分重要的意义。 由于本专利技术的胃内漂浮胶囊含有的三种成分相对密度差异较大，其中替加氟和吉 美嘧啶的密度为奥替拉西钾密度的1. 3倍，因此采用传统的胃内漂浮胶囊制备方法很难对 三种成分同时起到漂浮的效果。通过多种试验设计最终采用低密度辅料和起泡辅料、膨胀 辅料以及其他辅助漂浮材料联合使用，达到了胃内漂浮的目的。在胃漂浮胶囊的制备过程 中我们意外的发现颗粒的含水量对颗粒的漂浮性能影响很大，当颗粒含水量大于1%时，其 在胃内的漂浮时间小于三小时，而颗粒含水量小于O. 8%时漂浮时间大于六小时。因此控制 颗粒的含水量对于替加氟复方漂浮胶囊的成功与否至关重要。本专利技术的颗粒还可以制备成 胶囊、片剂等剂型，同样能起到相同的作用。 本专利技术技术方案的提供一种替加氟复方胃内漂浮胶囊，其中所含的有效成分为 替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾，相对于每mo1替加氟，吉美斯他为0. 1 5mol，氧嗪酸钾为 0. 1 5mo1。 上述所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其中所述的替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾 是以颗粒的形式存在的。 上述所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其中所述的替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾颗粒是将药物与辅料混合均匀后，使用湿法或干法制粒，然后再将颗粒于80°C的条件下进 行干燥，控制颗粒的含水量小于1%，优选小于0.8%。最后将颗粒填装于硬质空胶囊内。 上述所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其中所述的辅料选自亲水凝胶骨架材料、 起泡材料、膨胀材料、蜡质材料、其他辅助漂浮材料以及粘合剂。 上述所述用于胃癌治疗的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其中所述的亲水凝胶骨架材 料选自羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠壳聚糖、果胶、虫 胶；所述的蜡质材料选自蜂蜡、十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯 等；所述的起泡材料选自碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠；所述的膨胀材料选自交联聚 乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，聚苯乙烯；所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，所述的泡沫 材料选自硅酸钙、聚丙烯。 上述所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其中所述的HPMC的型号选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗胃癌的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所含的有效成分为替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾，相对于每１ｍｏｌ替加氟，吉美斯他为０．１～５ｍｏｌ，氧嗪酸钾为０．１～５ｍｏｌ。

【技术特征摘要】
一种治疗胃癌的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所含的有效成分为替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾，相对于每1mol替加氟，吉美斯他为0.1～5mol，氧嗪酸钾为0.1～5mol。2. 根据权利要求1所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所述的替加氟、吉美 斯他和氧嗪酸钾是以颗粒的形式存在的。3. 根据权利要求1所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所述的胶囊在按照 《中华人民共和国药典》2005年版附录中有关溶出度的检测方法以人工胃液为释药介质进 行体外药物溶出测定时，均能满足以下释药规律0. 5小时释药10 35%，2小时释药30 45 % ， 4小时释药50 80 % ， 6小时释药90 %以上。4. 根据权利要求2所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所述的替加氟、吉美 斯他和氧嗪酸钾颗粒是将药物与辅料混合均匀后，使用湿法或干法制粒，然后再将颗粒于 8(TC的条件下进行干燥，控制颗粒的含水量小于0. 8%，最后将颗粒填装于硬质空胶囊内。5. 根据权利要求3所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所述的辅料选自亲水 凝胶骨架材料、蜡质材料、起泡材料、膨胀材料和泡沫材料中的一种或多种。6. 根据权利要求4所述的替加氟复方...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，郝贵周，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]