【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类含二胺结构的喹啉衍生物及其制备方法与在制备抗阿尔茨海默症药物中的应用。
技术介绍
1、阿尔茨海默症是最复杂的神经退行性疾病之一，该疾病严重损害患者大脑的结构和功能，进而导致患者出现记忆功能障碍、认知功能缺失和语言功能下降等临床反应。该病症已成为一个重大的公共卫生问题，尤其在发展中国家的老年人口中最为普遍。这是一种多因素疾病，在世界范围内造成了巨大的社会和经济负担。
2、阿尔茨海默病的神经病理学与胆碱能假说有关，基于胆碱能假说开发新的抗阿尔茨海默症药物是富有成效的常用策略之一。目前已有多个用于治疗阿尔茨海默症的胆碱酯酶抑制剂上市，如多奈哌齐、他克林和加兰他敏等。尽管这些药物是有效的，但它们也给患者带来呕吐、恶心和体重减轻等多种副作用，以及他克林具有严重的肝毒性。此外，这些已上市药物在临床上的治疗作用只限于延缓轻、中度病程的发展，因此仍需要发现更安全有效的新型胆碱酯酶抑制剂。
3、杂环类化合物在医药和农药的发展中发挥着重要的作用，其中喹啉衍生物一直是最突出的生物活性分子之一。喹啉作为许多天然与合成药物的共同核心，具有抗疟疾、抗微生物、胆碱酯酶抑制和抗肿瘤等多种重要的生物活性。同时胺基在药物分子与靶标结合过程中具有非常重要的意义，也是一类常见于文献报道的胆碱酯酶抑制剂结构片段。基于此，本专利技术制备了一类含二胺结构的喹啉衍生物，并作为有效的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有开发为新型抗阿尔茨海默症药物的巨大前景。
技术实现思路
1、基
2、本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：
3、如式ⅰ所示的含二胺结构的喹啉衍生物，
4、
5、其中，r1为氢时，r2为氢、甲基或苯基；r2为氢时，r1为氯；r3为下述基团中的任一种：、
6、
7、本专利技术的另一个目的是提供式i所示的含二胺结构的喹啉衍生物的制备方法，所述衍生物的合成路线如下：
8、
9、步骤(1)：将中间体ⅱ与1,4-苯二胺溶解于1,4-二氧六环中，升温至110℃反应14h，反应完毕后出现大量沉淀，过滤，滤饼依次用1,4-二氧六环、乙酸乙酯洗涤，得到喹啉衍生物i1～i4。
10、步骤(2)：将中间体ⅱ与不同脂肪二胺r3-nh2先80℃反应1h，再升温至110℃反应6h。反应完成后冷却至室温，向反应物中加入二氯甲烷，依次用naoh水溶液、水和饱和食盐水洗涤有机相，收集有机相，无水naso4干燥，减压除去有机溶剂，粗产品硅胶柱层析纯化得喹啉衍生物i5～i16。
11、步骤(1)中，所述的中间体ⅱ和1,4-苯二胺摩尔比为1:1.2，反应温度为110℃。
12、步骤(2)中，所述的中间体ⅱ和r3-nh2摩尔比为1:5，反应温度为先80℃反应1h，后升温至110℃反应6h，naoh水溶液为质量分数位10％。
13、进一步的，上述喹啉衍生物i合成路线中，中间体ⅱ的合成路线如下：
14、
15、具体合成步骤如下：
16、步骤(3)：将4-羟基喹啉加入到三氯氧磷中，110℃加热搅拌6h，冷却至室温后将反应液缓慢倒入冰水中并不断搅拌，加入naoh水溶液调ph至中性。乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化得中间体ⅱ1。
17、步骤(4)：将7-氯-4-羟基喹啉加入到三氯氧磷中，110℃加热搅拌6h，冷却至室温后将反应液缓慢倒入冰水中并不断搅拌，加入naoh水溶液调ph至中性。乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化得中间体ⅱ2。
18、步骤(5)：将苯胺、乙酰乙酸乙酯和多聚磷酸置于烧瓶中，加热至130℃搅拌反应3h，反应完毕后，冷却至室温，加入naoh水溶液调节ph至中性，静置析出大量沉淀，收集沉淀，粗产品经硅胶柱层析纯化得中间体ⅲ。
19、步骤(6)：将中间体ⅲ加入到三氯氧磷中，110℃加热搅拌6h，冷却至室温后将反应液缓慢倒入冰水中并不断搅拌，加入naoh水溶液调ph至中性。乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化得中间体ⅱ3。
20、步骤(7)：冰浴下缓慢滴加苯甲酰氯的二氯甲烷溶液至邻氨基苯乙酮、三乙胺和二氯甲烷的混合物中，室温搅拌3h后反应完毕，用二氯甲烷萃取，水洗，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗产品经重结晶得中间体ⅳ。
21、步骤(8)：将naoh固体加入到中间体ⅳ的1,4-二氧六环溶液中，110℃搅拌反应2h，反应物冷却至室温后减压除去溶剂。残余物溶于水中，调节ph至5～6，析出大量沉淀，过滤，用水和二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1(体积比)混合溶剂依次洗涤滤饼，得到中间体ⅴ。
22、步骤(9)：将中间体ⅴ加入到三氯氧磷中，110℃加热搅拌6h，冷却至室温后将反应液缓慢倒入冰水中并不断搅拌，加入naoh水溶液调ph至中性。乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化得中间体ⅱ4。
23、步骤(3)、步骤(4)和步骤(6)中，所述的三氯氧磷作为反应物和溶剂，每1g的4-羟基喹啉、7-氯-4-羟基喹啉和中间体ⅲ需要1.5ml三氯氧磷，反应温度为110℃。
24、步骤(5)中，所述的苯胺和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.1，且每1g苯胺需要4.5g多聚磷酸，反应温度为130℃。
25、步骤(7)中，所述的邻氨基苯乙酮、三乙胺和苯甲酰氯的摩尔比为1：1：1。
26、步骤(8)中，所述的中间体ⅳ和naoh固体的摩尔比为1：3，反应温度为110℃。
27、步骤(9)中，所述的每1g中间体ⅴ需要4ml三氯氧磷，反应温度为110℃。
28、药理实验表明，本专利技术所述的含二胺结构的喹啉衍生物具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，其中部分化合物活性优于临床使用的作用于胆碱酯酶的抗阿尔茨海默症药物卡巴拉汀。因此，本专利技术的另一个目的是提供所述的含二胺结构的喹啉衍生物在制备新型喹啉类抗阿尔茨海默症药物中的应用。
29、所述的抗阿尔茨海默症药物为抑制乙酰胆碱酯酶活性的药物。
30、本专利技术的有益效果是：
31、本专利技术含二胺结构的喹啉衍生物制备方法简便，原料易得，后处理方便。药理实验表明，本专利技术含二胺结构的喹啉衍生物的乙酰胆碱酯酶抑制活性良好，性质稳定，有望发展成为新型抗阿尔茨海默症药物。
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1.含二胺结构的喹啉衍生物结构如式Ⅰ所示，
2.如权利要求1所述含二胺结构的喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，通过如下方式实现：
3.根据权利要求2所述的含二胺结构的喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：
4.根据权利要求2所述的含二胺结构的喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，其中间体Ⅱ通过如下方式实现：
5.根据权利要求4所述的中间体Ⅱ的制备方法，其特征在于：
6.权利要求1所述含二胺结构的喹啉衍生物在制备抗阿尔茨海默症药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述抗阿尔茨海默症药物为抑制乙酰胆碱酯酶活性的药物。
【技术特征摘要】
1.含二胺结构的喹啉衍生物结构如式ⅰ所示，
2.如权利要求1所述含二胺结构的喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，通过如下方式实现：
3.根据权利要求2所述的含二胺结构的喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：
4.根据权利要求2所述的含二胺结构的喹啉衍生物的制备方法，其特征...
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