【技术实现步骤摘要】
：本专利技术属于药物合成，具体涉及药物小分子开发领域。
技术介绍
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技术介绍
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1、程序性坏死(programmed necrosis)又称坏死性凋亡(necroptosis)，不同于凋亡，是一种caspase非依赖性程序性细胞死亡方式。程序性坏死的特征在于受体相互作用蛋白激酶3(receptor interactingprotein kinase3,ripk3)介导的混合系列蛋白激酶样结构域(mlkl)的磷酸化。ripk3为细胞坏死性凋亡的关键蛋白，其介导的信号通路与机体炎症反应密切相关，其可能通过促进细胞坏死和释放damps，诱导炎症小体激活和促进炎性细胞因子表达和放大炎症反应。因此，靶向降解ripk3，可以有效抑制细胞发生坏死性凋亡，可以为炎症相关疾病的治疗提供候选药物。
2、蛋白靶向降解嵌合体(proteolysis-targeting chimeras，protac)是一种异型双功能分子，该技术于2001年由sakamoto等人首次提出，并报道了一种以肽为基础的降解剂。之后，研究者们在此基础上开发出了多种靶向降解不同蛋白质的小分子protac，并表现出更优异的特性。此类化合物由e3泛素连接酶配体、linker和靶蛋白配体组成。protac发挥作用时，会与e3泛素连接酶和靶蛋白形成三元复合物，借助泛素蛋白酶体系统来促进靶蛋白的泛素标签化，然后经蛋白酶体降解，在该过程结束后，protac会重新释放而再次被利用。由于protac独特的“事件驱动模式”，其对于靶蛋白的降解相较于传统抑制剂，具有一些明显
技术实现思路
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技术实现思路
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1、有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种靶向降解ripk3的protac嵌合体及其制备方法和应用。
2、一种protac嵌合体，为具有式1结构的化合物；
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4、式1中，所述的y为碳链或杂原子杂化碳链，且所述的碳链上带有取代基；
5、所述的碳链的碳数在6～12之间，所述的杂原子为o或n，所述的取代基包括h、c1～c6的烷基、c1～c6的烷氧基、芳香基、酯基、酰胺基中的至少一种。
6、本专利技术提供了一种全新式1结构的protac小分子，所述的式1小分子能够意外地靶向降解ripk3蛋白，可以用于相关疾病的治疗。
7、优选地，所述的y为-(ch2)n-，其中，n为8～12，进一步优选为9～11；更进一步为10。
8、例如，本专利技术优选的protac嵌合体，其为具有式1-a结构的化合物。
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10、本专利技术研究表明，对y的连接基团做进一步优化控制，能够意外地进一步改善化合物分子内协同作用，可进一步改善ripk3蛋白的靶向降解能力。
11、本专利技术还提供了所述的protac嵌合体的制备方法，通过式2化合物和式3化合物反应制得；
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13、式2中，所述的y同式1，且式3中，所述的r为-oh、卤素或烷氧基。
14、本专利技术中，所述的式2：式3反应的条件没有特别要求，可根据常规的酰胺化反应方式进行控制，例如，式2：式3反应的摩尔比为1～1.3:1。
15、当所述的式3中的r为羟基时，在反应过程中还优选添加羟基活化剂。
16、优选地，式2和式3反应过程中还允许添加缚酸剂。
17、所述的反应过程的温度没有特别要求，例如可以为室温。反应的时间可根据需要进行调整，例如，可通过常规的中控反应手段进行控制。
18、本专利技术中，所述的式2通过式4和式5反应，随后脱保护制得：
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20、所述的式5中的y同式1，且所述的r1为保护基团，进一步为烷氧羰基(例如可以为-coora基团，ra为c1～c6的烷基)。
21、所述的式4和式5的反应可通过常规的取代反应手段实现。例如，所述的式4和式5的摩尔比为1:1～1.3。反应过程优选添加缚酸剂。所述的反应过程的温度例如可以为50～100℃。
22、本专利技术中，所述的式3为式3-a，其为r为-oh的式3化合物，其通过式6化合物和式7化合物反应随后进行酯水解反应得到。
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24、所述的式7中，所述的r2为c1～c6的烷基，x为卤素，进一步为br。
25、本专利技术中，所述的式6和式7的反应过程中，式6：式7的摩尔比例如为1:1～1.3，反应过程添加有缚酸剂，且反应过程的温度例如可以为室温。
26、当所述的式3为式3-b，其为r为-卤素的式3化合物，其可通过式3-a和卤化试剂基于常规的酰基化反应制得。
27、当所述的式3为式3-c，其为r为-酯基的式3化合物，其可通过式3-a和醇基于常规的酯化反应制得。
28、本专利技术中，所述的式6为通过式8和式9的化合物进行铃木偶联反应得到：
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30、式8中，所述的x为卤素；
31、式9中，所述的r3为硼酸酯基，所述的r4为常规的氨基保护基团(例如可以为-coora基团，ra为c1～c6的烷基)。
32、本专利技术中，所述的式8和式9可通过常规的铃木偶联反应制得。
33、本专利技术还提供了一种所述的protac嵌合体在制备靶向降解ripk3药物中的应用。
34、本专利技术所述的应用，所述的靶向降解ripk3药物为抗炎药物，进一步可以为比如腹主动脉瘤或热射病等通过降解ripk3实现药理药效的疾病。
35、本专利技术所述的应用，将所述的protac嵌合体和药学上可接受的辅料联合，制得药学上可接受的制剂。
36、本专利技术还提供了一种靶向降解ripk3药物，其包含药学有效量的所述的protac嵌合体。
37、本专利技术所述的靶向降解ripk3药物，还包含药学上可接受的辅料；
38、本专利技术所述的靶向降解ripk3药物，还具有药学上可接受的剂型。
39、有益效果
40、本专利技术提供了一种全新式1结构的protac小分子，所述的式1小分子能够意外地靶向降解ripk3蛋白，可以用于相关疾病的治疗。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种PROTAC嵌合体，其特征在于，为具有式1结构的化合物；
2.如权利要求1所述的PROTAC嵌合体，其特征在于，所述的Y为-(CH2)n-，其中，n为8～12，进一步优选为9～11；更进一步为10。
3.一种权利要求1或2所述的PROTAC嵌合体的制备方法，其特征在于，通过式2化合物和式3化合物反应制得；
4.如权利要求3所述的PROTAC嵌合体的制备方法，其特征在于，所述的式2通过式4和式5反应，随后脱保护制得：
5.如权利要求3所述的PROTAC嵌合体的制备方法，其特征在于，所述的式3为式3-A，其为R为-OH的式3化合物，其通过式6化合物和式7化合物反应随后进行酯水解反应得到：
6.如权利要求5所述的PROTAC嵌合体的制备方法，其特征在于，述的式6为通过式8和式9的化合物进行铃木偶联反应得到：
7.一种权利要求1或2所述的PROTAC嵌合体在制备靶向降解RIPK3药物中的应用。
8.如权利要求7所述的PROTAC嵌合体的应用，其特征在于，所述的靶向降解RIPK3药物为抗炎药物，进一
9.如权利要求7或8所述的PROTAC嵌合体的应用，其特征在于，将所述的PROTAC嵌合体和药学上可接受的辅料联合，制得药学上可接受的制剂。
10.一种靶向降解RIPK3药物，其特征在于，包含药学有效量的权利要求1或2所述的PROTAC嵌合体；
...【技术特征摘要】
1.一种protac嵌合体，其特征在于，为具有式1结构的化合物；
2.如权利要求1所述的protac嵌合体，其特征在于，所述的y为-(ch2)n-，其中，n为8～12，进一步优选为9～11；更进一步为10。
3.一种权利要求1或2所述的protac嵌合体的制备方法，其特征在于，通过式2化合物和式3化合物反应制得；
4.如权利要求3所述的protac嵌合体的制备方法，其特征在于，所述的式2通过式4和式5反应，随后脱保护制得：
5.如权利要求3所述的protac嵌合体的制备方法，其特征在于，所述的式3为式3-a，其为r为-oh的式3化合物，其通过式6化合物和式7化合物反应随后进行酯水解反应得到：
...【专利技术属性】
技术研发人员：席洋，颜苗，张毕奎，程岩，李鑫，彭舟扬帆，曹士骏，郭林，肖明漩，
申请(专利权)人：中南大学湘雅二医院，
类型：发明
国别省市：
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