【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于高分子聚合物材料领域和医疗领域，具体涉及将营养剂和药物等活性成分通过所述聚合物的负载和包埋后递送至肠道，以用于保健和疾病治疗的方法。
技术介绍
1、近年来，用于膳食补充剂和疾病治疗的蛋白质和多肽类活性物质已逐渐发展成当今的研究热点。诸如治疗糖尿病、心脏病和癌症等疾病的蛋白质类药物已用于疫苗生产中。但在大多数情况下，由于胃肠道环境的苛刻条件，这些蛋白类活性物质的口服递送都是失败的。大量的体外实验表明，许多蛋白质和肽类物质在消化道中消化酶的存在下使其物质结构被破坏而迅速失活；且在胃肠道酸性ph条件下，具有治疗活性的蛋白质或肽等活性剂在化学或物理角度上具有极强的不稳定性。因此，绝大多数的蛋白质类治疗药剂都是通过胃肠外诸如皮下注射的方式递送给患者，从而达到治疗疾病的目的。例如，胰岛素—一种肽类激素，用于治疗一些形式的糖尿病。由于胰岛素具有较短的半衰期并且在胃肠道中极易降解，其递送方式大多为液体注射。但频繁的药物注射，会给患者带来不便，长时间的注射甚至会产生痛苦感。因此，需要开发出更简便快捷的非注射形式的药物递送方法，例如通过口服递送药物制剂，且该途径受到广泛的关注。
2、利用口服途径递送活性剂的控释系统通常被设计为将营养剂，药物和其他活性剂等选择性的递送至肠道部位。主要目标是，药剂在通过胃肠道的不同消化阶段的功能和活性不被破坏，并且在其可以发挥作用或在进入血流前能够维持足够的生物活性。
3、人体胃肠道的ph值从胃(ph2-3，消化过程中增加至4)，到小肠(ph6.5-7.0)，到结肠(ph7.0-7
4、科研人员对保护活性分子缓释过胃，使药物免受胃部环境破坏的递送系统的研究已较为深入。已经提出了不同的涂层来保护治疗性蛋白质免受胃酸的降解，包括使用ph敏感性聚合物。在胃中，ph敏感性聚合物能够抵抗胃液的降解作用，从而保护药物分子过胃。胃排空后，药物进入肠道，ph敏感性聚合物变得可溶。因此，药物及药物组合物可以通过聚合物溶解从其基质中的孔洞中扩散出来以受控的方式在肠内释放。例如，us 6234464公开了一种系统，其中以胶囊形式提供油/多聚不饱和脂肪酸(pufa)/脂肪酸，该胶囊有两层组成，其中内层由明胶、酪蛋白或藻酸盐构成，外层由明胶、阿拉伯胶、脱乙酰壳多糖构成，从而提供一种较稳定的胶囊产物。
5、肠道ph环境呈弱酸性，且含有大量的消化酶，为了保护活性剂免受消化酶的降解，允许其在肠道中发挥治疗效果的时间能足够长，有必要利用一些包裹或修饰手段阻断消化酶对药物的干扰。例如，us 5108758公开了一种用于将药物递送到结肠的玻璃状直链淀粉基质；us 5866619公开了一种药物如蛋白和肽的递送系统，包括含糖的聚合物。通过载体物质固定化生物活性因子，达到包被的作用，通过载体的孔洞实现活性因子发挥作用的小分子介质的进出，而消化酶等大分子物质被固定化载体所隔绝。
6、常见的用于负载，递送活性剂的芯料载体大都是多糖类，如果胶、阿拉伯半乳聚糖、木聚糖、纤维素葡聚糖、瓜尔胶和海藻酸钠等；但目前所公开的如海藻酸钠或果胶为原料的载体通常具有一种或多种下列缺点：生物活性制剂的包埋率低，无法适用大量药物的负载；在制备过程中加入多种化学制剂，长期服用危害身体；制备过程复杂；稳定性差，导致活性剂的利用效果降低；成本高等，为此，新型的活性剂递送材料的挖掘受到广泛关注。
7、纤维素是地球上最丰富的多糖，具有良好的无毒性、生物相容性和生物降解性，是一种理想的酶固定化载体材料，且纤维素的安全性较高，具有普遍适用性；因具有生物相容性和可降解性而广泛用于许多领域，特别是在食品、医药和医疗等领域的应用。例如许多纤维素及其衍生物已被广泛用作益生菌和其他蛋白肽等生物活性分子的包埋材料，但是由于这些纤维素衍生物的水溶性质，可被进一步降解，因此在肠道递送过程中不能实现对活性剂的有效保护。
技术实现思路
1、本专利技术主要解决的技术问题是针对上述现有技术存在的不足，利用二氧化硅纳米颗粒仿生形成的溶胶凝胶法增强生物酶等催化剂的稳定性。本专利技术的目的是提供一种以再生纤维素凝胶为固定化载体，以介孔二氧化硅聚合后包埋的肠道药物递送系统，其可用于储存不稳定的活性剂如蛋白质和肽类等生物分子，保护其免受肠道环境的破坏，减少活性损失并稳定发挥功能。
2、因此，本专利技术的目的在于解决现有技术的不足之处，提供一种以再生纤维素凝胶为载体，以介孔二氧化硅聚合包埋的口服肠道定位递送系统，对两种材料进行了制备优化和加工，很大程度上提高了活性剂的生物利用度和生物相容性。在一定的条件下，本专利技术的递送系统可以用于生物活性因子的口服肠道定位递送。
3、本专利技术解决上述技术问题是所采用以下技术方案实现。
4、本专利技术提供一种口服肠道定位递送系统的制备方法，其包括如下步骤：
5、将介孔二氧化硅和负载活性剂的再生纤维素水凝胶载体进行聚合，得到纤维素/活性剂/介孔二氧化硅的包埋组合物递送系统粗产品；
6、任选地，还对所得的纤维素/活性剂/介孔二氧化硅的包埋组合物递送系统粗产品进行过滤并反复洗涤，除去残留的溶剂，并进行冻干处理，得到口服肠道定位递送系统；
7、所述负载活性剂的再生纤维素水凝胶载体是将活性剂与再生纤维素水凝胶载体混合搅拌直至活性剂完全负载于纤维素水凝胶中而得到；而所述再生纤维素水凝胶通过纤维素溶解于碱/尿素形成纤维素溶液，以乙醇为沉淀剂再生制备得到；
8、所述介孔二氧化硅是teos经过溶胶-凝胶法制备的；
9、所述活性成分是融合纤维素结合肽的生物药，包括但不限于肽、酶、蛋白质、核酸、抗体偶联物或其衍生物等，优选地，融合纤维素结合肽的生物药是将纤维素结合肽与相关生物药融合表达得到，另外优选地，所述再生纤维素水凝胶和活性剂的质量比为0.5-10:1，优选为1-5：1，更优选为2：1的比例混合。
10、优选地，所述再生纤维素水凝胶为多孔纤维素纤维，平均孔径为1～5μm；
11、所述纤维素溶液是纤维素溶解在碱和尿素的水溶液中，纤维素溶液中纤维素的总浓度为1-8％，优选3-5％；
12、所述碱为碱金属的氢氧化物，优选为naoh，所述碱/尿素水溶液的浓度为6-10％(w/v)naoh，2-20％(w/v)尿素，优选为6-8％(w/v)naoh，10-15％(w/v)尿素；
13、所述纤维素为天然纤维素或微晶纤维素。
14、具体地，所述再生纤维素水凝胶的制备步骤如下：将纤维素溶解在碱和尿素的纤维素溶液滴加到浓度为10-50％的乙醇水溶液本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种口服肠道定位递送系统的制备方法，其包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述再生纤维素水凝胶为多孔纤维素纤维，平均孔径为1~5μm；
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述再生纤维素水凝胶的制备步骤如下：将纤维素溶解在碱和尿素的纤维素溶液滴加到浓度为10-50%的乙醇水溶液中进行再生，得到再生纤维素水凝胶粗产品；过滤除去残留的乙醇溶剂，得到再生纤维素水凝胶。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述再生纤维素水凝胶的制备方法，S1纤维素溶解：取纤维素粉末，加入到碱/尿素的离子溶液中，冰浴搅拌溶解得到透明均匀的纤维素溶液；
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述介孔二氧化硅的制备步聚如下：于纯水中加入TEOS和HCl，于室温下搅拌溶解，直至混合溶液呈现均匀状态，得到SiO2水溶液；
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述聚合是将负载活性剂的再生纤维素水凝胶载体与所述介孔二氧化硅水溶液混合得到共混体系，经过不断搅拌，
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，对所得的纤维素/活性剂/介孔二氧化硅的包埋组合物递送系统产品进行过滤并反复洗涤，所述洗涤液是Tris-HCl/NaCl缓冲液，优选地，Tris-HCl浓度为20mM，NaCl浓度为150mM，用6M HCl调pH至7.5。
9.如权利要求1至8任一项所述制备方法得到的口服肠道定位递送系统。
10.如权利要求9所述口服肠道定位递送系统在制备口服肠道活性成分如药物、营养剂中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种口服肠道定位递送系统的制备方法，其包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述再生纤维素水凝胶为多孔纤维素纤维，平均孔径为1~5μm；
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述再生纤维素水凝胶的制备步骤如下：将纤维素溶解在碱和尿素的纤维素溶液滴加到浓度为10-50%的乙醇水溶液中进行再生，得到再生纤维素水凝胶粗产品；过滤除去残留的乙醇溶剂，得到再生纤维素水凝胶。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述再生纤维素水凝胶的制备方法，s1纤维素溶解：取纤维素粉末，加入到碱/尿素的离子溶液中，冰浴搅拌溶解得到透明均匀的纤维素溶液；
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述介孔二氧化硅的制备步聚如下：于纯水中加入t...
【专利技术属性】
技术研发人员：柴成程，贾渌程，王晶，李华珍，章家泉，
申请(专利权)人：百葵锐天津生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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