药物组合物及其应用制造技术

一种药物组合物，其特征是含有ａ）异喹啉类化合物中的一种；和ｂ）透明质酸盐或透明质酸衍生物其中的一种或两种的混合物。该类组合物可用于制备非口服给药途径的药物制剂，尤其是用于制备关节腔和眼后节局部给药途径治疗相关疾病的药物制剂，具有疗效好，毒副作用少的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，涉及一种含有异喹啉类化合物和透明质酸的药物组合物， 及该组合物在制备非口服给药途径的药物制剂中的用途。
技术介绍
异喹啉类生物碱在植物界分布广泛，主要分布在防己科、毛茛科、小檗科、木兰科、 罂粟科、番荔枝科、樟科、芸香科、使君子科、睡莲科等10多个植物类群中。异喹啉类生物碱 从结构上可分为简单异喹啉类、苄基异喹啉类、苯并菲啶类、萘基异喹啉类、阿朴菲类、原小 檗碱类、普托品类、吗啡类等20余种，总数超过1000种。由于其结构多样，因而具有抗炎、 抗肿瘤、抗菌、抗虐、镇痛、抗心律失常、抗血小板聚集、降压、调节免疫等多种生理活性〔① 程轩轩，王冬梅，杨得坡。中草药，2006，37 (12) 1900 1904 ；②邵顺波，安徽医药，2007， 11(3) :254 255〕。某些异喹啉类生物碱，如蝙蝠葛碱、白屈菜碱、青藤碱、粉防己碱、小檗 碱、莲心碱等，具有明显的抗炎、抗肿瘤、抗菌、镇痛和免疫抑制活性，在临床上可用于肿瘤 和多种自身免疫性疾病的预防和治疗。青藤碱和粉防己碱是异喹啉类生物碱的代表物质，分别来源于抗风湿传统中药青 风藤和防己，具有显著的抗炎、镇痛和免疫抑制作用。其抗炎镇痛机制主要归于对环氧酶 (C0X-2)的选择性抑制和对白介素(IL-Ιβ、IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF_a)等细胞因子的 抑制，抑制炎症过程的多个环节，包括抑制炎症细胞功能、抗自由基损伤、抑制炎症介质释 放和对抗炎症介质的效应等〔①梁瑞燕，曹柳英，王文君，等。广州中医药大学学报，2007， 24(2) :141 143 ；②崔元璐，姚康德，戚爱棣。中草药，2006，37 (12) :1847 1851〕。此 夕卜，青藤碱可促进体外培养成纤维样滑膜细胞的增殖并下调基质金属蛋白酶(MMP-3)的表 达；低浓度的粉防己碱可以促进体外培养软骨细胞的增殖，提高软骨细胞的活性，维持软骨 细胞的功能表达〔①张娟，李娟，赵毅，等。中国中医药信息杂志，2008，15(3) :23 25;② 崔元璐，姚康德，戚爱棣。中草药，2006，37 (12) :1847 1851〕。大量临床资料已证实青藤碱对各种类型关节炎的疗效确切，其治疗急慢性风湿及 类风湿关节炎(RA)的总有效率为85%以上，起效时间为2 3周，约1个月后明显好转。 其给药途径主要为口服，其它还包括肌肉注射、离子导入、穴位注射以及关节腔注射等〔蔡 颖，邱赛红，孙必强。中医药导报，2006，12 (12) :84 86;〕。CNl 154843、CNl 199623和 CN1206588等多项专利公开了青藤碱在治疗视网膜色素膜炎、葡萄膜炎等自身免疫性眼病 的应用，CN100377707公开了青藤碱在治疗老年性黄斑变性、视网膜色素变性以及糖尿病视 网膜病变等视网膜变性疾病中的应用。由于青藤碱口服治疗用药剂量大，用药周期长，采用 关节腔、穴位注射或导入等局部给药方式，可使药物直接作用于病灶，减少用药剂量且减少 全身用药的不良反应，CN1883483公开了适用于局部给药途径的小规格盐酸青藤碱注射液。关节腔注射治疗兔模型膝骨关节炎(OA)的试验表明，青藤碱对血清及关节液中 IL-Il β和IL-6的抑制作用优于玻璃酸钠注射液(博士伦福瑞达公司生产的施沛特 ,， 主要成分为1 %的透明质酸钠)，每周注射一次，连续给药5周后的软骨病理切片观察及Mankin' s评分显示青藤碱有减缓软骨降解、保护软骨的作用，可延缓OA的病变发展进程， 且对软骨退变的延缓优于玻璃酸钠注射液。有临床研究资料报道，关节腔注射治疗40 70 岁的OA患者，青藤碱与透明质酸减轻OA患者病情进展的疗效相当，但前者膝关节疼痛积 分、僵硬积分及关节功能积分(W0MAC评分)的改善程度优于后者，且用药前后的血、尿、大 便常规检查以及肝功、肾功检查未见异常，无明显不良反应及毒副作用〔①杨惠琴，陈礼荣。 中西医结合学报，2008，6(12) :1275 1280 ；②杨惠琴，陈礼荣。中医药导报，2007，13 (10) 62 64 ；③陈礼荣。湖北中医学院硕士学位论文，20080518〕。有临床试验报道膝OA患者 行关节腔冲洗后分别注射青藤碱注射液(正清风痛宁注射液)和曲安奈德注射液，3个月后 随访有效率分别为80%和57%，6个月分别为68%和38%，前者远期疗效优于后者〔甘文， 刘华文，欧泽云，等。中医药导报，2006，12 (9) :36 37〕。透明质酸(hyalouronic acid,简称HA，药品领域称玻璃酸；其钠盐简称SH)是构 成皮肤、玻璃体、关节滑液和软骨组织的重要成分，具有良好的润滑性、黏弹性和非免疫原 性(Laurent TC等，Ann. Rheum. Dis. 1995，54 429 432)。透明质酸及其衍生物在临床上 已得到广泛应用，如作为黏弹剂用于眼科和骨科手术中、关节腔注射用于治疗OA和类风湿 性关节炎(RA)、作为隔离剂用于预防术后粘连、作为填充剂用于软组织修复以及作为药物 媒介用于多种药物制剂中〔凌沛学和贺艳丽等，中国生化药物杂志，1998，19 137 235〕。透明质酸在眼玻璃体中与胶原纤维形成两个相互平衡的网状体系，胶原的网状结 构起固体支架作用，透明质酸的大分子网状结构结合大量的水分，与可溶性蛋白质共同形 成凝胶充填于其中。角膜基质中的透明质酸对维持角膜形态具有重要的作用。玻璃酸钠注 射液(药品用名)、透明质酸凝胶(医疗器械用名)及其衍生物作为眼科手术辅助用黏弹剂 近半个世纪，广泛应用于玻璃体视网膜、前房以及青光眼、角膜移植等多种眼科手术，其具 有扩大手术视野、保护角膜内皮细胞及眼内组织、减少术后并发症、提高手术成功率等多种 作用〔Balazs EA. CurrPharm Biotechnol. 2008Aug ；9 (4) :236_8〕。透明质酸在关节腔内起润滑、屏障及缓冲应力作用。目前，玻璃酸钠钠注射液、 透明质酸凝胶或交联的透明质酸凝胶于关节腔内注射一次或多次，通过补充外源性透明 质酸，增强关节液的黏弹性和润滑功能，保护关节内已损伤或正常的软骨面，阻止关节软 骨的磨损和退变，促进软骨再生与愈合；同时外源性透明质酸可使滑膜组织和关节囊中透 明质酸含量明显升高，缓冲和改变关节腔内致痛因子分布，使关节囊神经末梢离子通透性 发生改变，从而减轻骨关节炎产生的疼痛〔凌沛学.透明质酸.北京中国轻工业出版社， 2000.137 150〕。研究表明，透明质酸凝胶治疗OA的总有效率为80%以上，近三十多年大量的临 床应用资料证明关节腔透明质酸注射不仅仅是对OA症状的缓解，而是可以显著降低关节 的退化(Migliore A, Granata M.Clin Interv Aging. 2008 ；3(2) :365_9〕。交联或未交联 的透明质酸产品注射后的治疗效果可维持5 13周，14 26周或更长时间内也可观察到 OA症状的改善；从安全性的角度看，避免了因使用C0X-2选择性或非选择性非留体抗炎药 (NSAIDs)对心血管、消化道和肾脏的毒副作用，关节腔注射透明质酸是治疗OA较好的选择 (Brzusek D, PetronD.Curr Med Res Opin.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征是至少含有以下两个组分：ａ）异喹啉类化合物中的一种；ｂ）透明质酸盐或透明质酸衍生物中的一种或两种的混合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：凌沛学，陈建英，贺艳丽，陈彬合，刘杰，汪敏，荣晓花，
申请(专利权)人：山东省生物药物研究院，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]