【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种罗哌卡因或其药学上可接受的盐的组合物，尤其是一种长效罗哌卡因或其药学上可接受的盐的混悬液或固体组合物。
技术介绍
1、术后疼痛是手术后即刻发生的急性中、重度疼痛，通常持续不超过7天。报道显示约75％的手术患者会经历术后疼痛，并且超过50％的患者的疼痛无法得到充分缓解。此类术后疼痛控制不足可能导致患者在术后出现不良生理反应，以及增加术后出现慢性疼痛等风险。
2、为应对术后疼痛带来的上述风险，临床上通常需要患者给予镇痛药物。这类药物主要包括以吗啡为代表的阿片类镇痛药、以阿司匹林为代表的非甾体抗炎药和以布比卡因为代表的局部麻醉药等。目前，阿片类镇痛药占据了大部分镇痛市场份额。尽管其镇痛作用强，但易导致全身各系统不良反应。根据美国疾病控制和预防中心的统计，截至2017年，美国每100,000死亡人数中约有15名与阿片类药物使用过量相关。
3、中国临床术后管理的共识为减少阿片类药物的使用，并且以多模式镇痛来治疗手术疼痛，但仍存在不足。例如，采用局麻药物治疗术后疼痛可以避免阿片类药物的不良反应，但是目前应用的局麻药物的作用时间通常较短，单次给药后药效仅可维持数小时，无法满足术后疼痛的治疗周期的需要。因此，对于治疗手术后疼痛的长效非阿片类药物的临床需求并未得到满足，延长局麻药的镇痛有效时间、减少阿片类药物使用是目前的研究热点。
4、目前国外已上市的长效局麻药均以布比卡因(bupivacaine)或其盐作为活性成分，采用脂质体胶原植入物聚原酸酯聚合物及蔗糖醋酸异丁酸酯作
5、与布比卡因相比，下式所示的罗哌卡因(ropivacaine)因具有毒性较低、安全性更高、耐受剂量更高等优势，已被开发并作为有望替代布比卡因的长效局部麻醉剂。
6、
7、罗哌卡因(ropivacaine)
8、目前已有的长效罗哌卡因制剂主要包括基于油缓释体系、以脂质为基质的缓释体系、以聚合物为基质的缓释体系以及混悬缓释体系等的制剂。但是，上述体系仍存在下列缺陷：
9、油缓释体系制剂的释药过程为溶解的药物分子从油性制剂中被分配进入水性的间隙液，随后被吸收进入血液。因此，药物的缓释效果与药物从制剂中释放出来的时间密切相关，采用油体系较难达到3天或更长缓释。
10、以脂质为基质的缓释体系及以聚合物为基质的微球缓释体系的制备工艺往往较为复杂，难以实现商业化生产，同时存在质量控制问题。针对含有聚合物的缓释制剂，会存在聚合物体内降解周期长而造成局部蓄积的问题。另外，plga类缓释体系的降解产物包含羟基乙酸和乳酸，而酸性降解产物可能会引起给药部位炎症反应副作用，不利于治疗。
11、混悬液体系目前均为“自上而下(top down)”的方法制备，即通过机械手段将较大尺寸的药物颗粒粉碎至所需的粒径。目前，较常用的自上而下方法包括湿法和气流研磨、高速剪切和高压均质。但是，此类方法需要采用无菌原料、无菌环境，无菌保障风险高，导致生产工艺难度较大、成本较高。
12、因此，亟需开发适于注射用的长效罗哌卡因制剂，其具有良好的稳定性、安全性和/或耐受性。值得期待的是，所述长效罗哌卡因制剂还具有诸如易于规模化生产、质量可控等优势。
技术实现思路
1、为改善上述缺陷，本专利技术提供如下文所述的罗哌卡因(ropivacaine)或其药学上可接受的盐的混悬液、固体组合物及其制备方法和用途。本专利技术还提供适于罗哌卡因及其他药物活性成分的固体组合物的制备方法以及该制备方法得到的固体组合物。
2、本专利技术提供一种罗哌卡因或其药学上可接受的盐的混悬液，所述混悬液包含：
3、a)罗哌卡因或其药学上可接受的盐；
4、其中，所述混悬液中的罗哌卡因或其药学上可接受的盐以颗粒形式存在，例如以晶体形式，优选以规则晶体形式，如棒状晶体形式或块状晶体形式存在。
5、根据本专利技术的实施方案，混悬液中罗哌卡因或其药学上可接受的盐的d90粒径小于或等于200μm，或小于或等于150μm，或小于或等于120μm，或小于或等于100μm。优选地，混悬液中罗哌卡因或其药学上可接受的盐的d90粒径为10～90μm，例如10～80μm，优选为10～70μm，更优选为10～60μm。作为实例，混悬液中罗哌卡因或其药学上可接受的盐的d90粒径可以为10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm或60μm。
6、根据本专利技术的实施方案，所述罗哌卡因药学上可接受的盐为罗哌卡因的酸式盐，即罗哌卡因与药学上可接受的酸的加成盐。例如，所述罗哌卡因的酸式盐包括但不限于选自罗哌卡因的下列盐中的一种或多种：醋酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、氢碘酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、肉豆蔻酸盐、月桂酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐。
7、应当理解，在本说明书的上下文中，罗哌卡因与药学上可接受的酸的阴离子的摩尔比为使所述罗哌卡因药学上可接受的盐呈电中性的比例。例如，当所述药学上可接受的酸为一元酸时，其与罗哌卡因的摩尔比为1:1；当所述药学上可接受的酸为二元酸时，其与罗哌卡因的摩尔比为1:2。
8、根据本专利技术的实施方案，所述混悬液可选地进一步包含：
9、b)药学上可接受的稳定剂。
10、根据本专利技术的实施方案，所述药学上可接受的稳定剂选自高碳醇(如c18～c30高碳醇)、c18～c30酸或其盐中的一种或多种。
11、根据本专利技术的实施方案，所述药学上可接受的稳定剂选自胆固醇、十八醇、胆酸或其盐、脱氧胆酸或其盐、牛磺脱氧胆酸或其盐、熊去氧胆酸或其盐、鹅去氧胆酸或其盐、甘氨胆酸或其盐中的一种或多种。
12、根据本专利技术的实施方案，所述药学上可接受的稳定剂选自胆固醇、十八醇、胆酸、脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、甘氨胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、熊去氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、甘氨胆酸钠中的一种或多种。
13、根据本专利技术的实施方案，罗哌卡因或其药学上可接受的盐与稳定剂的摩尔比为0.5:1～30:1，优选为1:1～15:1，优选为1:1～10:1，更优选为1:1～7:1，更优选为1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1。
14、根据本专利技术的实施方案，所述混悬液可选地进一步包含：
15、c)药本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种罗哌卡因或其药学上可接受的盐的混悬液，所述混悬液包含：
2.如权利要求1所述的混悬液，其特征在于，所述混悬液可选地进一步包含：
3.一种罗哌卡因或其药学上可接受的盐的固体组合物，其特征在于，所述固体组合物包括：
4.如权利要求3所述的固体组合物，其特征在于，所述固体组合物可选地进一步包含：
5.一种固体药物组合物的制备方法，所述制备方法包括：将包含药物活性成分的溶液干燥，即得所述固体组合物；
6.一种混悬液的制备方法，所述制备方法包括将权利要求3-4任一项所述的固体组合物或权利要求5所述的固体药物组合物复溶，从而得到所述混悬液；
7.药学上可接受的无机盐和/或药学上可接受的稳定剂作为罗哌卡因或其药学上可接受的盐的颗粒(例如晶体)稳定剂的用途；
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的无机盐和/或药学上可接受的稳定剂用于促进罗哌卡因或其药学上可接受的盐在混悬液或固体组合物中以颗粒(例如晶体)形式稳定存在，优选为以规则晶体形式，例如棒状或块状晶体形式稳定存在。
9
10.权利要求1-2任一项所述的混悬液或权利要求3-4任一项所述的固体组合物在制备用于产生麻醉或缓解疼痛的药物中的用途，或在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途；
...【技术特征摘要】
1.一种罗哌卡因或其药学上可接受的盐的混悬液，所述混悬液包含：
2.如权利要求1所述的混悬液，其特征在于，所述混悬液可选地进一步包含：
3.一种罗哌卡因或其药学上可接受的盐的固体组合物，其特征在于，所述固体组合物包括：
4.如权利要求3所述的固体组合物，其特征在于，所述固体组合物可选地进一步包含：
5.一种固体药物组合物的制备方法，所述制备方法包括：将包含药物活性成分的溶液干燥，即得所述固体组合物；
6.一种混悬液的制备方法，所述制备方法包括将权利要求3-4任一项所述的固体组合物或权利要求5所述的固体药物组合物复溶，从而得到所述混悬液；
7.药学上可接受的无机盐和/或药学...
【专利技术属性】
技术研发人员：王青松，李玲，武曲，杨意波，
申请(专利权)人：南京清普生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。