对映纯的吲哚羧酸类及其活性衍生物的制法制造技术

本发明专利技术涉及制备对映体纯的环烷醇吲哚羧酸和氮杂吲哚羧酸和嘧啶并［１，２－ａ］－吲哚羧酸以及它们的活性衍生物的方法和中间产物，其特征在于，甲苯乙酸首先用手性醇酯化，然后进行α－碳原子的非对映选择性取代，将产物在甲苯基团上卤化，然后与适宜的环烷醇吲哚、环烷醇氮杂吲哚或嘧啶并［１，２－ａ］－吲哚反应。通过该方法可以专一性地、高纯度地制备对映体纯的用于有价值药物的中间产物的羧酸。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对映体纯的环烷醇吲哚羧酸和氮杂吲哚羧酸和嘧啶并[1，2a]吲哚羧酸及其活性衍生物(它们是用于合成抗动脉粥样硬化的活性环烷醇吲哚衍生物和氮杂吲哚衍生物和嘧啶并[1，2a]吲哚衍生物的重要的中间产物)的制备方法。已知对映体纯环烷醇吲哚羧酸和氮杂吲哚羧酸以及它们的衍生物可以用常规方法(例如通过色谱分离或分步结晶)通过非对映体分离分离成相应的对映体。该方法有许多缺点非对映体的色谱分离和非对映体的分步结晶都对设备要求高。另外，在这种情况下，一般产生50％“错的”非对映体，它不能够再循环到原始制备过程中。该产量50％的损失相当损害(大)工业规模生产的经济效益，且不说50％“副产物”必须除去。而且，手性附加试剂即使少量也一般非常昂贵，而且通常只能通过复杂的合成途径来制备。现已发现，可以用下述方法获得对映体纯的环烷醇吲哚羧酸和氮杂吲哚羧酸和嘧啶并[1，2a]吲哚羧酸以及它们的通式(I)活性衍生物及其盐，式(I)如下 其中A表示下式的原子团 A、D、E、G、L和M相同或不同，表示氢、卤素、三氟甲基、羧基、羟基、至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、或至多6个碳原子的直链或支本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备对映体纯的环烷醇吲哚羧酸和氮杂吲哚羧酸和嘧啶并［１，２－ａ］－吲哚羧酸以及它们的通式（Ⅰ）活性衍生物及其盐的方法，式（Ⅰ）如下：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ａ表示下式的原子团＊＊＊或＊＊＊Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ和Ｍ相同或不同，表示 氢、卤素、三氟甲基、羧基、羟基、至多６个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、或至多６个碳原子的直链或支链烷基（它本身可用羟基取代或用至多４个碳原子的直链或支链烷氧基取代），其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］以及包括连接它们的双键一起形成苯基 环或吡啶基环或下式的环＊＊＊这里Ｒ↑［５］表示氢或至多４个碳原子的直链或支链烷基，Ｒ↑［３...

【技术特征摘要】
DE 1996-4-4 19613549.41.制备对映体纯的环烷醇吲哚羧酸和氮杂吲哚羧酸和嘧啶并[1，2-a]-吲哚羧酸以及它们的通式(I)活性衍生物及其盐的方法，式(I)如下其中A表示下式的原子团或A、D、E、G、L和M相同或不同，表示氢、卤素、三氟甲基、羧基、羟基、至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、或至多6个碳原子的直链或支链烷基(它本身可用羟基取代或用至多4个碳原子的直链或支链烷氧基取代)，其中R1和R2以及包括连接它们的双键一起形成苯基环或吡啶基环或下式的环这里R5表示氢或至多4个碳原子的直链或支链烷基，R3和R4以及包括连接它们的双键一起形成苯基环或4-8成员的环烯基或氧代环烯基，这里列于R1/R2和R3/R4之下的环状体系可选地用卤素、三氟甲基、羧基、羟基、或至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、或至多6个碳原子直链或支链烷基(它本身可用羟基取代或用至多4个碳原子的直链或支链烷氧基取代)，进行相同或不同地至多三取代，T表示具有4-12个碳原子的环烷基，或表示具有至多12个碳原子的直链或支链烷基，Q表示羟基或活性原子团，该方法包括首先通过将通式(II)化合物其中R6与氧原子一起表示手性醇基，借助于通式(III)化合物T-Z (III)其中T 已定义Z 表示典型的诸如溴、氯、碘、甲磺酰基、甲苯磺酰基之类的离去基团、或三氟甲基磺酰基，最好是碘或溴，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过非对映选择性烷基化，转化为对映体纯的通式(IV)化合物其中T和R6已定义，然后通过卤化，将这些化合物转化为对映体纯的通式(V)化合物其中T和R6已定义，和R7表示诸如氯、溴、碘之类的卤素，最好是溴，在下一步骤中将这些化合物与通式(VI)化合物A-H (VI)其中R1、R2、R3和R4已定义，反应，产生对映体纯的通式(VII)化合物其中A、T和R6已定义，在Q＝OH的通式(I)化合物的情况下进行水解，然后在其中Q＝活性原子团的情况下，由对映体纯酸出发，与活化剂反应。2.按照权利要求1的制备权利要求1的通式(I)化合物及其盐的方法，其中R1和R2以及包括连接它们的双键一起形成苯基环或吡啶基环或下式的环其中R5表示氢或至多3个碳原子的直链或支链烷基，R3和R4以及包括连接它们的双键一起形成苯基环或环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、氧代环戊烯基、氧代环己烯基、氧代环庚烯基或氧代环辛烯基，这里所有列于R1/R2和R3/R4下的环状体系可选地用氟、氯、溴、三氟甲基、羧基、羟基、或至多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、或至多4个碳原子直链或支链烷基(它本身可用羟基取代或用至多3个碳原子的直链或支链烷氧基取代)，进行相同或不同地至多二取代，T表示环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，或表示具有至多10个碳原子的直链或支链烷基，Q表示羟基或活性原子团。3.按照权利要求1的制备权利要求1的通式(I)化合物及其盐的方法，其中R1和R2以及包括连接它们的双键一起形成苯基环或吡啶基环或下式的环其中R5表示氢或甲基，R3和R4以及包括连接它们的双键一起形成苯基环或环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、氧代环戊烯基、氧代环己烯基、氧代环庚烯基或氧代环辛烯基。4.按照权利要求1的制备权利要求1的通式(I)化合物及其盐的方法，其中，A表示下式的原子团或其中，R3和R4＝苯基环以及在对位具有*CH-T-COQ基团，并且Q＝氯。5.制备对映体纯的环烷醇吲...

【专利技术属性】
技术研发人员：JB伦弗斯，P费伊，P纳布，K范拉克，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]