【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成和原料药的制备，具体地说是涉及一种非奈利酮的合成方法。
技术介绍
1、非奈利酮(finerenone，bay 94-8862)是由拜耳公司开发的首个全新非甾体、高选择性盐皮质激素受体拮抗剂(mra)，可直接精准抑制盐皮质激素受体(mr)过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用，进而带来肾心双重获益。该药于2021年7月9日经美国fda批准上市，商品名为ke-rendia。非奈利酮(10mg或20mg)可以用于降低慢性肾病合并2型糖尿病成人患者的egfr持续下降、终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死,以及因心力衰竭住院的风险。2021年12月，欧洲药品管理局(ema)人用医药产品委员会(chmp)推荐批准非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮的上市申请。非奈利酮一旦获得批准，将成为第一种用于改善慢性肾病伴2型糖尿病成年患者肾脏预后的非留体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。2022年6月28日，非奈利酮在中国上市，商品名为可申达，用于治疗由ⅱ型糖尿病所致的成人慢性肾病。
2、非奈利酮化学结构如下所示:
3、
4、目前，专利us2018244668a1公开了非奈利酮(finerenone)的制备方法，使用3-氧代丁酸2-氰乙基酯为原料，其合成路线如下：
5、
6、目前工艺主要存在如下几方面问题：
7、1)4-氰基-3-甲氧基苯甲醛原料价格昂贵，成本高；
8、2)由于使用的3-氧代丁酸2-氰乙基酯不常见，原料的来源少，使得制备有一定的局限性；
9、3)3)第二步采用高压反应，危险系数较高，不利于放大生产。
技术实现思路
1、为了克服现有技术存在的不足，本专利技术提供了一种非奈利酮原料药的合成方法，该方示采用4-氰基-3-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为原料，原料便宜易得，大大降低合成成本和难度同时避免了高压反应，提高了反应效率和安全性。
2、本专利技术的目的是通过采用以下的技术方案来完成的，本专利技术是一种非奈利酮原料药的制备方法，包括下述步骤：
3、步骤1：4-氰基-3-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯经过偶联得到结构式如(i)所示的化合物1；
4、
5、步骤2：化合物1和4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇经过脱水环合，得到结构式如(ii)所示的化合2；
6、
7、步骤3：化合物2经过原甲酸乙酯乙基化，得到结构式如(iii)所示的化合物3；
8、
9、步骤4：化合物3在催化剂作用下回流反应,最后经过酒石酸拆分，得到结构式如(ⅳ)所示的化合物4；
10、
11、步骤5：化合物4和甲醇钠反应，得到结构式如(ⅴ)所示的化合物5；
12、
13、步骤6：化合物5在碱性条件下水解，得到结构式如(ⅵ)所示的化合物6；
14、
15、步骤7：化合物6经过cdi活化，氨解得到结构式如(ⅶ)得到非奈利酮原料药。
16、
17、其合成路线为：
18、
19、本专利技术中，所述非奈利酮中间体化合物1的制备方法，优选采用以下反应条件：
20、所述的原料为4-氰基-3-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯；所述的溶剂为仲丁醇或者二氯甲烷；
21、所述的酸为有机酸；
22、所述的催化剂为哌啶；
23、所述的反应温度为30-50℃；
24、所述的反应时间为8-10小时。
25、本专利技术中，所述非奈利酮中间体化合物2的制备方法，优选采用以下反应条件：所述的原料摩尔比为4-氰基-3-氟苯甲醛：乙酰乙酸甲酯：哌啶：醋酸＝1：1.5：0.1：0.1。
26、本专利技术中，所述非奈利酮中间体化合物2的制备方法，优选采用以下反应条件：
27、所述的化合物1和4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇的摩尔比为1：1-1.2；
28、所述的溶剂为醇类溶剂；
29、所述的反应温度为90-120℃；
30、所述的反应时间为20-30小时；
31、所述的后处理为反应结束后降温至t＝0～5℃搅拌4小时，抽滤，滤饼用少量稀盐酸与乙酸乙酯冲洗得到所述的非奈利酮中间体化合物2。
32、本专利技术中，所述非奈利酮中间体化合物3的制备方法，优选采用以下反应条件：
33、所述的原料摩尔比为化合物2：原甲酸三乙酯：硫酸＝1：1.5：0.1；
34、所述的溶剂为dmf；
35、所述的酸为浓硫酸；
36、所述的反应温度为110-130℃；
37、所述的反应时间为3-6小时；
38、所述的后处理中先降温至室温，慢慢滴加水析料，然后加入0.5ml甲醇搅拌0.5小时，析出非奈利酮中间体化合物3。
39、本专利技术中，所述非奈利酮中间体化合物4的制备方法，优选采用以下反应条件：所述的溶剂为二氯甲烷，甲醇，甲基异丁基酮，乙酸乙酯和丙酮一种或者多种；
40、所述的原料摩尔比为化合物3：(+)-二苯甲酰-d-酒石酸一水合物＝1：1；
41、所述的拆分温度为40-110℃；
42、所述的拆分时间为18-24小时；
43、所述的碱为氢氧化钠；
44、所述的ph为7.0-8.0；
45、所述的酸碱反应温度为20-30℃；
46、所述的酸碱反应时间为5-15小时。
47、本专利技术中，所述非奈利酮中间体化合物5的制备方法，优选采用以下反应条件：所述的原料摩尔比为化合物4：甲醇钠＝1：1-1.5；
48、所述的溶剂为dmf，dmso，meoh，ch3cn；
49、所述的反应温度为20-110℃；
50、所述的反应时间为5-10小时。
51、本专利技术中，所述非奈利酮中间体化合物6的制备方法，优选采用以下反应条件：所述的原料摩尔比为化合物5：三甲基硅醇钾＝1：2；
52、所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、dmf、thf中的一种或二种以上任意组合；
53、所述的反应温度为25-60℃；
54、所述的所述的反应时间为1-12小时；
55、所述的后处理为反应结束后，加入乙酸乙酯分液，水相用浓盐酸调节ph＝5-6析料，析出固体，用甲醇重结晶，得到类白色固体，烘干得到非奈利酮中间体化合物6
56、本专利技术中，所述非奈利酮中间体化合物7的制备方法，优选采用以下反应条件：
57、所述的原料摩尔比为化合物6：cdi：氨水＝1：1.1：2-10；
58、所述的反应溶剂选自甲苯、乙腈、dmf、hf中的一种或二种以上任意组合；
59、所述的反应温度为室温；
60、所述的反应时间为1-12小时；
61、所述的后处理为本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种非奈利酮的合成方法，其特征在于：包括下述步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物1制备方法中：所述的原料为4-氰基-3-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯；所述的溶剂为仲丁醇或者二氯甲烷；
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物1制备方法中：所述的原料摩尔比为4-氰基-3-氟苯甲醛：乙酰乙酸甲酯：哌啶：醋酸＝1：1.5：0.1：0.1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物2制备方法中：
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物3制备方法中：
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物4制备方法中：
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物5制备方法中：
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物6制备方法中：
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物7制备方法中：
【技术特征摘要】
1.一种非奈利酮的合成方法，其特征在于：包括下述步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物1制备方法中：所述的原料为4-氰基-3-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯；所述的溶剂为仲丁醇或者二氯甲烷；
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物1制备方法中：所述的原料摩尔比为4-氰基-3-氟苯甲醛：乙酰乙酸甲酯：哌啶：醋酸＝1：1.5：0.1：0.1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈学民，杨汉跃，史大华，王建涛，曹阳，闫显光，董淑波，吴庆昆，刘子镔，
申请(专利权)人：江苏德源药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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