一种非奈利酮原料药的制备方法技术

本发明专利技术是一种非奈利酮原料药的制备方法，属于有机合成和原料药的制备技术领域。它采用4‑溴‑2‑甲氧基苯甲醛和乙酰基乙酰胺为原料经过缩合得到中间体1；中间体1和4‑氨基‑5‑甲基吡啶‑2‑酮经过脱水环合得到中间体2；中间体2经过O‑烷基化得到中间体3；中间体3经过酒石酸手性拆分，得到中间体4；中间体4与亚铁氰化钾偶联得到非奈利酮原药料。本发明专利技术通过采用4‑溴‑2‑甲氧基苯甲醛和乙酰基乙酰胺为原料，原料经济易得，降低了合成成本，提高了经济效益；本发明专利技术反应条件温和，提升了反应的安全性和生产效率；本发明专利技术综合产率较高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成和原料药的制备，是一种非奈利酮原料药的制备方法。

技术介绍

1、非奈利酮是首个在慢性肾病合并2型糖尿病患者中确证具有肾脏和心血管获益的非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。2021年7月9日，拜耳宣布美国食品药品监督管理局(fda)批准首个非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮(ke-rendia)在美国上市。非奈利酮(10mg或20mg)可以用于降低慢性肾病合并2型糖尿病成人患者的egfr持续下降、终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死,以及因心力衰竭住院的风险。2021年12月，欧洲药品管理局(ema)人用医药产品委员会(chmp)推荐批准非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮的上市申请。非奈利酮一旦获得批准，将成为第一种用于改善慢性肾病伴2型糖尿病成年患者肾脏预后的非留体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。

2、非奈利酮化学结构如下所示:

3、

4、目前，专利文献us2018244668a1公开了非奈利酮(finerenone)的制备方法，使用3-氧代丁酸2-氰乙基酯为原料，其合成路线如下：

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【技术保护点】

1.一种非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：

2.根据权利要求1所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤一中：制备非奈利酮中间体中间体1所用的溶剂为异丙醇或者二氯甲烷；所用的酸为有机酸；所用的催化剂为哌啶；反应温度为30-50℃；反应时间为8-10小时。

3.根据权利要求1或2所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤一中：制备非奈利酮中间体1时，原料的摩尔比为：4-溴-2-甲氧基苯甲醛：乙酰基乙酰胺：哌啶：醋酸＝1：1.5：0.1：0.1。

4.根据如权利要求1所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤二中，制备非...

【技术特征摘要】

1.一种非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：

2.根据权利要求1所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤一中：制备非奈利酮中间体中间体1所用的溶剂为异丙醇或者二氯甲烷；所用的酸为有机酸；所用的催化剂为哌啶；反应温度为30-50℃；反应时间为8-10小时。

3.根据权利要求1或2所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤一中：制备非奈利酮中间体1时，原料的摩尔比为：4-溴-2-甲氧基苯甲醛：乙酰基乙酰胺：哌啶：醋酸＝1：1.5：0.1：0.1。

4.根据如权利要求1所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤二中，制备非奈利酮中间体2时，中间体1和4-氨基-5-甲基吡啶-2-酮的摩尔比为：1：1-1.2；所用的溶剂二甲基亚砜，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺或者醇类溶剂；反应温度为90-140℃；反应时间为10-20小时。

5.根据如权利要求1或4所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于：步骤二中，制备非奈利酮中间体2时，反应后经过后处理得到中间体2，所述的后处理为反应结束后降温至t＝0～5℃搅拌3～5小时，抽滤，滤饼用少量稀盐酸与乙酸乙酯冲洗，得到非奈利酮中间体2。

6.根据权利要求1所述所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨汉跃，陈学民，闫显光，王建涛，董淑波，曹阳，刘子镔，李树亮，李正明，
申请(专利权)人：江苏德源药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：