一种坎地沙坦酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种坎地沙坦酯的制备方法，可以解决现有技术存在的反应效率不高且收率偏低的问题，具体包括合成和纯化步骤，合成：将三苯甲基坎地沙坦酯加入到含有Ｃ１－Ｃ５醇和有机溶剂的混合溶液中，搅拌下升温反应，冷却至室温，过滤，真空浓缩蒸干溶剂，用甲苯重结晶析出晶体，过滤得到坎地沙坦酯粗品；纯化：将坎地沙坦酯粗品加入有机溶剂中室温搅拌溶解，过滤，滤液用低浓度的碱溶液调至ｐＨ＝７．５－８，水洗至中性，有机层干燥过滤后滤液真空浓缩蒸干，用有机醇类初次重结晶，回收滤液，二次重结晶，合并此两次重结晶产物得到较高纯度的坎地沙坦酯。该方法操作简便，避免了柱层析等方法的操作繁琐和试剂浪费，收率较高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，具体地说，涉及一种沙坦类高血压药物高纯度坎 地沙坦酯的制备方法。
技术介绍
坎地沙坦酯是坎地沙坦的前体药物，在胃肠道中，它可以被快速完全地水解为坎 地沙坦。坎地沙坦为血管紧张素II ATl受体拮抗剂，通过与血管平滑肌ATl受体结合而拮 抗血管紧张素II的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力，是一种长效的受体拮抗剂。文献中，三苯甲基坎地沙坦酯合成坎地沙坦酯过程中，主要有两种反应方式一 种是有水参与反应，如CN1970554，CN101103021,当去除保护基使用含有水分的溶剂时，由 于反应的时间一般较长，水分的存在使得四氮唑基有倾向于水解的趋势。另一种是在酸 性或有Lewis酸存在下，于有机溶剂中除去三苯甲基，如CN2005100009. 6，EP0720982B1, CN101296923, W02005/037821, W02005/051928，总平均收率在 55% -65%之间，存在产率不 高的问题。另外，在坎地沙坦酯分离纯化过程中，各种文献和资料大部分都采用了硅胶柱层 析这一方法如CN2005100009. 6，CN1970554等，柱层析操作的特性决定了反应收率低、有毒 溶剂用量大，因此增加了污染和浪费，不利于生产。
技术实现思路
本专利技术提供了，可以解决现有技术存在的反应效率不 高且收率偏低的问题，还回避了柱层析这一步骤，从而降低了有毒溶剂的用量，减少了污染 和浪费，更有利于生产。为解决上述技术问题，本专利技术采用下述技术方案，具体说是一种通过三苯甲基坎 地沙坦酯合成坎地沙坦酯粗品以及坎地沙坦酯粗品的纯化方法，通过脱保护、碱洗、重结晶 等步骤得到高纯度的坎地沙坦酯。，包括以下合成和纯化步骤(1)合成将三苯甲基坎地沙坦酯加入到含有C1-C5醇和有机溶剂的混合溶液中， 搅拌下升温反应，反应温度为40-80°C，反应时间为2-24小时，然后冷却至室温，过滤，真空 浓缩蒸干溶剂，蒸干温度为30-65°C，真空度为-0. 06Mpa至-0. IMpa，用甲苯重结晶析出晶 体，过滤得到坎地沙坦酯粗品；(2)纯化将上述坎地沙坦酯粗品加入有机溶剂中室温搅拌溶解，过滤，滤液用质 量百分浓度为0. 01% -0. 5%的碱溶液调至PH = 7. 5-8，水洗至中性，然后将有机层干燥过 滤，滤液真空浓缩蒸干，蒸干温度为30-65°C，真空度为-0. 06Mpa至-0. IMpa,用有机醇类初 次重结晶，回收滤液，二次重结晶，合并此两次重结晶产物得到坎地沙坦酯。本专利技术制备方法中的合成步骤中采用了无水的C1-C5醇和有机溶剂的混合溶液参 与反应，避免了由于水的存在导致长时间加热可能造成的产物分解，同时，直接用甲苯重结晶而非苯或者乙酸乙酯，二氯甲烷，乙腈，丙酮，异丙醇等一种或几种的混合物，直接得到了 坎地沙坦酯粗品，并去除了可能含有的苯甲醚杂质，回避了柱层析这一步骤，从而减少了有 毒试剂的使用，收率为80% -85%。纯化步骤中使用低浓度的碱液使得坎地沙坦酯粗品中可能存在的杂质坎地沙坦 与之成盐溶于水中，有机层干燥过滤后滤液真空浓缩蒸干，用有机醇直接重结晶，进一步除 掉了制备三苯甲基坎地沙坦酯前一步可能未反应完全的三苯基氯甲烷和反应生成的去乙 基坎地沙坦酯并转晶得到了纯度较高的坎地沙坦酯。通过对初次重结晶滤液的二次重结 晶，本步骤平均收率93 %，终产物纯度均大于99. 2 %。其中，步骤(1)中所述有机溶剂是指乙酸乙酯、DMSO、THF、二氯甲烷、氯仿、乙腈、 丙酮、二氧六环、吡咯烷酮类中的一种或几种的混合物。步骤(1)中所述甲苯体积用量为三苯甲基坎地沙坦酯质量用量的0.5-5倍。其中 的体积单位为ml，质量单位为g。步骤(2)中坎地沙坦酯粗品加入的有机溶剂是指乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的 一种或几种的混合物。步骤(2)中所述碱溶液是指Na0H、K0H、Cs0H、Ba (OH)2、Mg (OH)2、Ca (OH)2、Sr (OH)2、 KHCO3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3中的一种或几种的混合碱溶液。步骤(2)中所述初次重结晶和二次重结晶所用的有机醇类为C1-C5醇。步骤(2)中所述初次重结晶所用有机醇类溶剂的体积用量为坎地沙坦酯粗品质 量用量的0. 5-8倍。其中的体积单位为ml，质量单位为g。步骤⑵中所述二次重结晶所用溶剂和比例与初次重结晶一致。综上所述，本专利技术制备方法提出的合成和纯化方法，操作简便，避免了产物水解的 同时取消了柱层析步骤的使用，减少了有毒试剂的污染和浪费，提高了产品收率，具有广泛 的应用价值。具体实施例方式以下结合实施例子对本专利技术作进一步的详细描述。实施例1 坎地沙坦酯粗品的合成500ml反应瓶中，加入三苯甲基坎地沙坦酯30g，甲醇200ml，60ml 二氯甲烷，搅 拌下升温至溶剂回流温度反应，回流温度为40°C，反应澄清时计时，反应6小时停止反应 (HPLC监控)。冷却至室温，过滤，真空浓缩蒸干溶剂，用甲苯30ml重结晶，过滤得到类白色 固体坎地沙坦酯粗品16. 7g，收率81%，杂质含量占3. 719% (峰面积比)。坎地沙坦酯的纯化250ml反应瓶中，加入7. 5g上述制备的坎地沙坦酯粗品，150ml乙酸乙酯搅拌溶 解，过滤，滤液用质量百分浓度为0. 的碳酸钾水溶液洗涤至PH= 7. 5-8，水洗至PH = 7， 分液，有机层(这里是上层清液)用无水硫酸钠干燥3小时，过滤，真空45°C蒸干溶剂，用 15ml乙醇重结晶，过滤，回收滤液，二次重结晶，合并此两次重结晶产物得到7. 05g白色絮 状固体粉末坎地沙坦酯，收率94%，纯度99. 532%，杂质含量占0. 346% (峰面积比)。实施例2 坎地沙坦酯粗品的合成500ml反应瓶中，加入三苯甲基坎地沙坦酯50g，甲醇300ml，80ml氯仿，搅拌下升 温至溶剂回流温度反应，回流温度为60°C，反应澄清时计时，反应5小时停止反应(HPLC监 控)。冷却至室温，过滤，真空浓缩蒸干溶剂，用甲苯50ml重结晶，过滤得到类白色固体坎地 沙坦酯粗品28. 2g，收率82%，杂质含量占3. 232% (峰面积比)。坎地沙坦酯的纯化250ml反应瓶中，加入IOg上述制备的坎地沙坦酯粗品，200ml乙酸乙酯搅拌溶解， 过滤，滤液用质量百分浓度为0. 01 %碳酸钾水溶液洗涤至PH = 7. 5-8，水洗至PH = 7，分 液，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，过滤，真空45°C蒸干溶剂，用40ml甲醇重结晶，过滤， 回收滤液，二次重结晶，合并此两次重结晶产物得到8. 92g白色絮状固体粉末坎地沙坦酯， 收率89. 20 %，纯度99. 475 %，杂质含量占0. 287 % (峰面积比)。实施例3坎地沙坦酯粗品的合成500ml反应瓶中，加入三苯甲基坎地沙坦酯50g，甲醇300ml，60ml乙腈，搅拌下升 温至溶剂回流温度反应，回流温度为65°C，反应澄清时计时，反应4. 5小时停止反应(HPLC 监控)。冷却至室温，过滤，真空浓缩蒸干溶剂，用甲苯50ml重结晶，过滤得到类白色固体坎 地沙坦酯粗品29. 22g，收率85%，杂质含量占2. 531% (峰面积比)。坎地沙坦酯的纯化250ml反应瓶中，加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种坎地沙坦酯的制备方法，其特征在于包括以下合成和纯化步骤：　　（１）合成：将三苯甲基坎地沙坦酯加入到含有Ｃ１－Ｃ５醇和有机溶剂的混合溶液中，搅拌下升温反应，反应温度为４０－８０℃，反应时间为２－２４小时，然后冷却至室温，过滤，真空浓缩蒸干溶剂，蒸干温度为３０－６５℃，真空度为－０．０６Ｍｐａ至－０．１Ｍｐａ，用甲苯重结晶析出晶体，过滤得到坎地沙坦酯粗品；　　（２）纯化：将上述坎地沙坦酯粗品加入有机溶剂中室温搅拌溶解，过滤，滤液用质量百分浓度为０．０１％－０．５％的碱溶液调至ｐＨ＝７．５－８，水洗至中性，然后将有机层干燥过滤，滤液真空浓缩蒸干，蒸干温度为３０－６５℃，真空度为－０．０６Ｍｐａ至－０．１Ｍｐａ，用有机醇类初次重结晶，回收滤液，二次重结晶，合并此两次重结晶产物得到坎地沙坦酯。

【技术特征摘要】
一种坎地沙坦酯的制备方法，其特征在于包括以下合成和纯化步骤(1)合成将三苯甲基坎地沙坦酯加入到含有C1 C5醇和有机溶剂的混合溶液中，搅拌下升温反应，反应温度为40 80℃，反应时间为2 24小时，然后冷却至室温，过滤，真空浓缩蒸干溶剂，蒸干温度为30 65℃，真空度为 0.06Mpa至 0.1Mpa，用甲苯重结晶析出晶体，过滤得到坎地沙坦酯粗品；(2)纯化将上述坎地沙坦酯粗品加入有机溶剂中室温搅拌溶解，过滤，滤液用质量百分浓度为0.01％ 0.5％的碱溶液调至pH＝7.5 8，水洗至中性，然后将有机层干燥过滤，滤液真空浓缩蒸干，蒸干温度为30 65℃，真空度为 0.06Mpa至 0.1Mpa，用有机醇类初次重结晶，回收滤液，二次重结晶，合并此两次重结晶产物得到坎地沙坦酯。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述有机溶剂是指乙酸 乙酯、DMS0、THF、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、二氧六环、吡咯烷酮类中的一种或几种的混合 物。3.根据权利要求1所述的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：祝少良，鲁大东，李永刚，赵明媚，纪存朋，马德宝，陈颖，
申请(专利权)人：青岛黄海制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：95[中国|青岛]