一种制备坎地沙坦酯的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备坎地沙坦酯的方法，可以解决现有技术存在的反应路线较长、易在药品中残留有毒物质且总收率较低的问题。该方法以２－氨基－３－硝基苯甲酸为起始原料，经过酯化反应、Ｎ－烷基化反应、硝基还原反应、环合反应、水解反应、酯化反应和四氮唑保护基去保护反应最终制得坎地沙坦酯。本合成方法步骤简单，收率较高，大大减少了反应过程中有毒产物的参与和产生，减少了废物的释放，有利于清洁生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂
，具体地说，涉及一种制备沙坦类高血压药物坎地沙坦酯的方法。
技术介绍
坎地沙坦酯，化学名为(±)-2-乙氧基-1--4-基]甲基]-lH-苯并咪唑-7-羧酸-l-氧基]乙酯。坎地 沙坦酯是坎地沙坦的前药，在胃肠道吸收过程中可以完全转化为高活性的坎地沙坦，后者 避免了钙拮抗剂的副作用，增加了循环系统和组织中血管紧张素II受体水平阻断的专属 性和选择性，具有降压平稳，疗效好，安全性高，副作用小，患者依从性好的特点。它是一种 现已上市的非肽类血管紧张素II受体拮抗药物，由日本武田公司和瑞典阿斯特拉公司共 同开发，于1997年11月首先在瑞典上市，具有良好的市场前景。 目前，坎地沙坦酯的合成方法主要有以下几种 方法一 该方法反应路线较长，总收率较低，另外，有较高毒性的反应物叠氮钠、氯化三丁基锡等参与四氮唑成环过程，不利于生产和劳动保护。方法二 、Z、' M、、 &直J MV，51Qd i/ 一 57, or、vs6<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula> 该方法直接将含四氮唑基团的中间体接在氨基上减少了部分工艺环节，但其中起始产物3-硝基-2-酰基叠氮苯甲酸甲酯对热不稳定，受热易迅速分解，放出大量棕色气体和大量热量，不易储存和使用并且所得到中间体要保证其纯度，需要经过多次重结晶，生产难度较大，最终总收率较低。 方法三 该方法路线较长，步骤繁琐，也使用了剧毒遇碰撞易爆炸的叠氮钠，增加了有毒物 质在药品中的残留，不利于工业上的清洁安全生产。 综上所述，目前还没有一种反应路线较短的、不会导致在药品中残留有毒物质的、 提高总收率的制备坎地沙坦酯的方法，
技术实现思路
本专利技术提供了，可以解决现有技术存在的反应路线较长、易在药品中残留有毒物质且总收率较低的问题。 为解决上述技术问题，本专利技术采用下述技术方案， —种制备坎地沙坦酯的方法，包含以下步骤9 其中，X为卤素，R为羧基保护基； 化合物1、2_氨基-3-硝基苯甲酸； 化合物II、3-硝基-2-氨基苯甲酸羧酸酯； 化合物III、N-(三苯基甲基)-5-(4'-卤甲基联苯_2-基)四氮唑； 化合物IV、2-N-(1， 1'-联苯)_4_基]甲基]氨基)-3-硝基苯甲酸羧酸酯； 化合物V、2-N- (1 ， 1'-联苯)-4-基]甲 基]氨基)-3-氨基苯甲酸羧酸酯； 化合物VI、2_乙氧基-l-(l，l'-联 苯)-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑-7-羧酸酯； 化合物VI1、2-乙氧基-l-(l，l'-联 苯)-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑-7-羧酸； 化合物VIII、2_乙氧基-l-(l，l'-联10苯)-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑-7-羧酸l-(环己氧基羰氧基)乙酯； 化合物IX、坎地沙坦酯。 在本专利技术的上述技术方案中，还具有以下技术特征反应(1)为酯化反应；(2)为 N-烷基化反应；(3)为硝基还原反应；(4)为环合反应；(5)为水解反应；(6)为酯化反应； (7)四氮唑保护基去保护反应。 进一步地，所述羧基保护基R为C卜5烷基、芳基，优选为甲基，乙基。 进一步地，所述酯化反应是化合物I在浓硫酸催化下，在相应的有机溶剂中进行酯化反应，所述有机溶剂是甲醇、乙醇低级脂肪醇和相应的芳基化合物中的一种或几种的混合物，反应温度60-80°C。 进一步地，所述N-烷基化反应是化合物II和化合物III在无水溶液中反应，生成 化合物IV，所述无水溶液为(V8的低级脂肪醇和/或四氢呋喃、氯化亚砜、N-N二甲基酰胺、 二氧六环、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇单甲醚、苯及其芳香族化合物、二氯甲烷、 氯仿、乙腈、丙酮、乙醚、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物； N-烷基化反应可在碱金属盐存在下催化整个体系向正反应方向进行，其中碱金属 盐包含钠盐，钾盐41203，优选的为氢化钠、碳酸钾、碳酸钠。该反应需要无水条件下操作，反 应物添加速度应该尽量慢。反应温度范围-10°C _60°C。 进一步地，所述硝基还原反应是在无水溶液中，化合物IV的硝基与还原铁粉，金 属锡，氯化亚锡，含硫化合物，金属氢化物，C0中的一种或几种的混合物反应，或者催化氢化 制得氨基，其中加氢还原催化剂为镍、钯、氯化钯、钯碳、钼、氧化铂中的一种或几种的混合 物；所述无水溶液为(V8的低级脂肪醇和/或四氢呋喃、氯化亚砜、N-N二甲基酰胺、二氧六 环、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇单甲醚、苯及其芳香族化合物、二氯甲烷、氯仿、 乙腈、丙酮、乙醚、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。 进一步地，所述环合反应是反应物化合物V在常用的有机溶剂中，在有机酸试剂 的催化下，与原碳酸四乙酯反应制得化合物VI ;所述常用的有机溶剂包括四氢呋喃、氯化 亚砜、N-N二甲基酰胺(DMF)、(V8的低级脂肪醇中的一种或几种的混合物；所述有机酸试剂 包括羧酸、磺酸(-S(^H)、亚磺酸(RS00H)、硫羧酸(RCOSH)、芳香族有机酸；芳香族有机酸为 苯甲酸、水杨酸，其中优选的有机酸为羧酸中的冰乙酸。 进一步地，所述水解反应是反应物VI在无机碱催化条件下水解制得化合物VII， 化合物VII是含保护基的坎地沙坦，所述无机碱包括Na0H、 K0H、 Cs0H、 Ba(0H)2、 Mg(0H)2、 Ca(0H)2、 Sr (0H)2、 KHC03、 K2C03、 Na2C03、 CsC03中的 一 种或几种的混合物，水解温度为 30-100°C ，优选温度60-90°C 。 进一步地，所述酯化反应是反应物VII与环己基l-氯乙基碳酸酯在碘化钾和碳酸 钾的存在下反应生成化合物VIII。 进一步地，所述四氮唑保护基进行去保护反应，化合物VIII在低级脂肪醇中进行 长时间回流加热醇解，反应时间4-16小时；或在有机酸或/和无机酸的催化下，在一定的 有机相中使用低级脂肪醇醇解，回流加热温度40°C -IO(TC，优选温度8(TC，最优反应时间 2-12小时；其中一定的有机相指的是C卜8的低级脂肪醇和/或四氢呋喃、氯化亚砜、N-N 二 甲基酰胺、二氧六环、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇单甲醚、苯及其芳香族化合物、 二氯甲烷、氯仿等的一种或几种的混合物。 与现有技术相比，本专利技术具有以下优点和积极效果 本专利技术使用了2-氨基-3-硝基苯甲酸作为起始产物，经过一系列反应最终制得了 坎地沙坦酯。其中，羧基保护后，直接将含四氮唑基团的中间体接在氨基上，然后环合，不仅 大大减少了反应步骤，提高了总反应的收率，而且减少了剧毒化合物叠氮钠、氯化亚锡等的 使用，为清洁生产提供了条件。具体实施例方式以下结合实施例子对本专利技术作进一步的详细描述。 实施例1其中(R =甲基，X = Br) I 、 2-氨基-3-硝基苯甲酸； 11 、 3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯； ni、N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯_2-基)四氮唑； IV、2-N-(l，l'-联苯)-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于包含以下步骤：　　＊＊＊　　其中，Ｘ为卤素，Ｒ为羧基保护基；　　化合物Ⅰ为２－氨基－３－硝基苯甲酸；　　化合物Ⅱ为３－硝基－２－氨基苯甲酸羧酸酯；　　化合物Ⅲ为Ｎ－（三苯基甲基）－５－（４′－卤甲基联苯－２－基）四氮唑；　　化合物Ⅳ为２－Ｎ－［［（２’－（Ｎ’－三苯甲基）－四氮唑－５－基］（１，１’－联苯）－４－基］甲基］氨基）－３－硝基苯甲酸羧酸酯；　　化合物Ⅴ为２－Ｎ－［［（２’－（Ｎ’－三苯甲基）－四氮唑－５－基］（１，１’－联苯）－４－基］甲基］氨基）－３－氨基苯甲酸羧酸酯；　　化合物Ⅵ为２－乙氧基－１－［［２’－（Ｎ’－三苯甲基）－四氮唑－５－基］（１，１’－联苯）－４－基］甲基］－１－Ｈ－苯并咪唑－７－羧酸酯；　　化合物Ⅶ为２－乙氧基－１－［［２’－（Ｎ’－三苯甲基）－四氮唑－５－基］（１，１’－联苯）－４－基］甲基］－１－Ｈ－苯并咪唑－７－羧酸；化合物Ⅷ为２－乙氧基－１－［［２’－（Ｎ’－三苯甲基）－四氮唑－５－基］（１，１’－联苯）－４－基］甲基］－１－Ｈ－苯并咪唑－７－羧酸１－（环己氧基羰氧基）乙酯；　　化合物Ⅸ为坎地沙坦酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：祝少良，赵明媚，于华芝，隋宇，纪存朋，李永刚，
申请(专利权)人：青岛黄海制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：95[中国|青岛]