坎地沙坦酯及其前体化合物的制备方法技术

坎地沙坦酯及其前体化合物的制备方法。该前体化合物为２－乙氧基－１－［［２′－（１－Ｒ－四唑－５－基）［１，１′－联苯基］－４－基］甲基］－１Ｈ－苯并咪唑－７－羧酸１－（环己氧基羰氧基）乙酯（Ⅲ），由２－乙氧基－１－（４’－卤代苯基）甲基－１Ｈ－苯并咪唑－７－羧酸１－［［（环己氧基）羰基］氧］乙酯（Ⅰ）与２－（１－Ｒ－１Ｈ－四氮唑－５－基）苯基硼酸或２－（１－Ｒ－１Ｈ－四氮唑－５－基）苯基硼酸酯（Ⅱ）在可以溶解的有机反应介质中以及为Ｓｕｚｕｋｉ反应所允许的催化剂及水溶性碱性化合物存在的条件下反应得到。该前体化合物在酸性条件下经进一步的水解，即可得到可作为药用的坎地沙坦酯。该方法能较为方便有利地制备得到坎地沙坦酯化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的是制备苯并咪唑的酯类化合物，具体讲是制备对坎地沙坦酯及其前体化合物的方法。
技术介绍
坎地沙坦酯，化学名称(±)-2-乙氧基-1-甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-氧]乙酯，属于苯并咪唑类化合物，是一种现已投入使用并具有理想的抗高血压和AngII-1受体拮抗活性的药用药物。其不同制备路线和方法已见诸于多种文献报道。其中，本申请人在公告号为CN 1207287C的中国专利文献中，提出了一种由2-乙氧基-1-(对卤代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-氧]乙酯与被保护的5-(2’-卤代苯基)-2(1H)四氮唑化合物经缩合反应得到的制备原理和方法。由于作为原料的该2-乙氧基-1-(对卤代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-氧]乙酯的结构较为复杂，结构中具有多个敏感部位，因此在反应活性和反应条件控制上均有较多限制，制备难度较大，产品的收得率不理想。
技术实现思路
针对这一情况，本专利技术的目的是提供一种改进的，以解决上述的问题。本专利技术所说的该坎地沙坦酯前体化合物，化学名称为2-乙氧基-1--4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(III)，其制备方法是基于Suzuki偶联反应原理的一种改进，即由2-乙氧基-1-(4’-卤代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-氧]乙酯(I)与2-(1-R-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸或2-(1-R-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸酯(II)在可以溶解的有机反应介质中以及为Suzuki反应所允许的催化剂和水溶性碱性化合物存在的条件下反应得到。反应过程如下 其中，化合物(I)中的X为卤族元素，其中特别是为Br；化合物(II)中的R为用于保护的取代基，优选为三苯甲基；R’和R”可以为相同或不同的H或C1-4的烷基。Suzuki偶联反应的相关技术，可参见N.Miyaura等，《Tetrahedron Letters》1979，3437.和N.Miyaura，A.Suzuki，《Chem.Commun》1979，866.等文献。上述的原料化合物(I)，可以参照上述CN 1207287C中国专利所报道的方式得到。在上述作为原料的化合物(II)中，当R’和R”均为H时，化合物(II)为2-(1-R-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸；当R’和R”不同时为H时，化合物(II)则为2-(1-R-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸酯，例如其可以为由R’和/或R”为甲酯、乙酯、异丙酯、丁酯等相应C1-4烷基的硼酸酯。原料化合物(II)的制备可以参照相关文献已有披露的方法，或采用下述方式制备得到。由5-苯基-1H-四氮唑和卤代(例如氯代)三苯甲烷在碱性条件(特别是一种胺，如三乙胺等)和适当介质(其中优选有机介质，例如THF等)可以制备得到5-苯基-1-三苯甲基-1H-四氮唑。该被保护的四氮唑随后与适宜的硼酸酯以及在金属锂等有机金属化合物存在下反应，即可得到所希望的硼酸酯类化合物，例如2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸酯，进一步水解即可得到苯硼酸类化合物。根据经验，反应中优选丁基锂作催化剂，制备温度以不超过0℃为好。由于作为原料的该2-乙氧基-1-(对卤代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-氧]乙酯(I)的结构较为复杂，且具有多个化学敏感结构部位，反应过程中应避免有水的存在，因此上述的制备过程须在有机反应介质中完成。对所说的可以溶解的有机反应介质一般可以有较宽范围的选择，例如，可以采用包括常用的1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙氧基甲烷等在内的甘醇二甲醚类溶剂，也可以选择常用的包括四氢呋喃(THF)、二氧六环等在内的环醚类溶剂，还可以使用包括二乙基甲酰胺、二甲基甲酰胺等在内的常用甲酰胺类溶剂，以及可以使用包括甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、1，2，3，4-四氢化萘等在内的多种烃类溶剂任何一种，除使用上述的单一形式有机溶剂外，还允许使用由上述两种甚至多种不同的有机溶剂所组成的混合反应介质。试验显示，在可以选择的有机反应介质中，建议优选的是如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二氧六环、乙二醇二甲醚等当中的至少一种。如上述，本专利技术制备方法采用的是Suzuki反应的原理，因此为Suzuki反应所允许的催化剂是必需的，并且任何该反应中已知的催化剂均可以用于本专利技术的制备方法。其中推荐使用的是钯类化合物或络合物，或者是镍类化合物或络合物形式的催化剂。其中，可作为优选的催化剂包括如Pd(OAc)2、Pd、Ni、Ni4、Pb4等中的一种，其中的R为芳香基，优选为苯基，例如由钯或镍与配位体三苯基膦所成的络合物。试验显示，当选用钯类络合物作为催化剂时，有机反应介质可优选为醚类溶剂，如DME、THF、二氧六环、或者是由按体积比DME/THF为10～0.2/1，优选为6～1/1所成的混合物。本专利技术上述由含卤素基团的原料化合物(I)与化合物(II)制备所说该前体化合物(III)的反应，一般可以在温度为20℃～95℃，优选为60℃～90℃条件下反应，一般情况下5-35小时即可完成反应。反应进行的时间随反应温度变化，例如，在90℃左右的温度条件下，反应通常在5～8小时即可完成，而在较低温度下，则需要较长的反应时间。如前述，本专利技术制备方法原料之一的2-乙氧基-1-(对卤代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-氧]乙酯的结构较为复杂，结构中具有多个敏感部位，试验结果显示，反应是在有机介质和水溶性碱性化合物存在的条件下进行和完成的，而水的存在是对反应不利的。可以使用的水溶性碱性化合物，可以包括如常用的碱金属或碱土金属元素的氧化物，如CaO，或者是包括如常用的碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、醋酸钾、醋酸钠等形式的碳酸盐、醋酸盐等在内的由碱金属元素或碱土金属元素形成的强碱弱酸型盐类化合物成分。按照上述方式制备所说该前体化合物(III)的反应完成并冷却后滤除不溶物，加入少量溶解量的水以除去少量的水溶性成分，分离有机相，用如甲苯、乙酸乙酯或氯烃等有机溶媒对水相进行萃取后与有机相合并。如需直接得到所说的该前体化合物(III)，除去溶媒后，采用常规的重结晶或柱层析等方式进行纯化和精制。在上述制备方法的基础上，本专利技术所说的药用化合物坎地沙坦酯的制备方法，可以按下述步骤进行1)按上述方式由2-乙氧基-1-(4’-卤代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-氧]乙酯(I)与2-(1-R-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸或2-(1-R-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸酯(II)在可以溶解的有机反应介质中以及为Suzuki反应所允许的催化剂和水溶性碱性化合物存在的条件下反应，得到该前体化合物2-乙氧基-1--4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(III)；2)将上步得到的前体化合物(III)用均相混溶的水/有机溶剂混合介质溶解并酸化至pH1～4。酸化过程一般使用如盐酸、醋酸、三氟乙酸等常用的酸都是允许的。所说与水混合为均相介质的有机溶剂可以为甲醇、乙醇、等C1-4的低级醇、包括如丙酮等常用的C3-6的低级酮、THF、二氧六环、乙晴、二甲基甲酰胺(DMF)等常用溶剂中的至少一种。然后在常温或微加热，例如可在5℃～45℃，优选15℃～30℃的条件下搅本文档来自技高网...

【技术保护点】
坎地沙坦酯前体化合物的制备方法，该前体化合物为２－乙氧基－１－［［２′－（１－Ｒ－四唑－５－基）［１，１′－联苯基］－４－基］甲基］－１Ｈ－苯并咪唑－７－羧酸１－（环己氧基羰氧基）乙酯（Ⅲ），其特征是由２－乙氧基－１－（４’－卤代苯基）甲基－１Ｈ－苯并咪唑－７－羧酸１－［［（环己氧基）羰基］氧］乙酯（Ⅰ）与２－（１－Ｒ－１Ｈ－四氮唑－５－基）苯基硼酸或２－（１－Ｒ－１Ｈ－四氮唑－５－基）苯基硼酸酯（Ⅱ）在可以溶解的有机反应介质中以及为Ｓｕｚｕｋｉ反应所允许的催化剂和水溶性碱性化合物存在的条件下反应得到，反应过程如下＊＊＊式中的Ｘ为卤族元素；Ｒ为包括三苯甲基在内的保护性取代基，Ｒ’和Ｒ”为相同或不同的Ｈ或Ｃ↓［１－４］的烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姜维平，贾春荣，王宗玉，
申请(专利权)人：重庆圣华曦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]