【技术实现步骤摘要】
本申请涉及化学合成的，具体涉及一种度胺衍生物的制备方法。
技术介绍
1、protac(蛋白质水解靶向嵌合体)药物的构建，主要包含靶向蛋白配体、e3连接酶配体与连接子三部分。
2、在protac药物开发中，e3连接酶配体(特别是crbn类e3连接酶配体)与连接子的连接偶联物，通常由c-n键构建，一般通过氟代芳烃和脂肪胺发生snar反应生成。该方法相比于buchwald-hartwig反应和ullmann反应，有着原子经济性高，无重金属残留等优点。
3、但是，氟代芳烃和脂肪胺发生snar反应的过程中会产生hf，随着反应的进行，生产的hf会与原料胺成盐抑制反应的进行，同时hf也会腐蚀硅材质反应釜。因此，需要在反应体系加入束缚剂。现有的方法都是加入当量的碱，一般加入三乙胺、二异丙基乙胺、dbu等有机碱，或者碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等无机碱作为缚酸剂，进而结合反应中产生的hf，进一步推动反应，但是大量的碱导致碱性敏感的底物或产物分解变坏，收率降低；并且随着反应规模的放大，反应时间的延长，收率会更低，甚至不能得到预期产物。同时，在有机溶剂中，hf是强酸，二异丙基乙胺和三乙胺的碱性相对较弱，碱不能完全束缚hf，弱酸性的含氟条件会破坏玻璃反应釜，降低反应设备的使用寿命。
技术实现思路
1、为了束缚hf，提高反应收率，减少对反应设备的破坏，本申请提供一种度胺衍生物的制备方法。
2、本申请提供了一种度胺衍生物的制备方法，所述度胺衍生物的结构通式为式(1)所示；具体包括
3、以硅试剂作为缚酸剂，使式(2)所示的化合物与有机胺进行snar反应；
4、所述氟代物、所述有机胺与所述硅试剂的摩尔比为1：(1-2)：(1-3)；
5、
6、
7、其中，r1、r2分别独立地选自氢、取代或未取代的烷基，r1、r2不能同时为h，r1与r2可以互相连接成环，所述取代的烷基中，取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、卤代烯基、环烯基、芳基、卤代芳基、杂芳基中的任意一种或多种；r3为h或者或者r3和与之相邻的碳原子形成c＝o，r4为h或者nh2；
8、所述硅试剂选自取代或未取代的硅烷、硅氧烷；所述取代的硅烷、硅氧烷中，取代基选自卤素、c1-c16烷基、c1-c16烷氧基、c1-c16卤代烷基、c3-c10环烷基、c2-c6烯基、c2-c6卤代烯基、c3-c6环烯基、c6-c10芳基、c6-c10卤代芳基中的任意一种或多种。
9、本申请提供的度胺衍生物的制备方法中，氟代物和有机胺的snar反应是连接crbn配体与连接子形成芳胺类衍生，采用硅试剂通过共价键作用束缚氟，避免使用有机碱，进而避免碱的破坏和不足，可以有效抑制碱性敏感的底物或者产物的降解，不但提高了产物收率，还会避免腐蚀硅材质的反应设备，对生产设备具有更好的适用性。
10、另一方面，硅试剂通过共价键与氟原子进行结合，二者的结合较为稳定，使得snar反应更易于向正反应方向进行，向逆反应方向进行的可能性较小，这不仅有利于提高式(2)化合物向目标产物的转化率，而且整个反应体系并不会涉及设备酸碱腐蚀问题，因此，这样的反应体系对设备也是友好的，同时降低了操作人员的安全风险。
11、本申请提供的方法中所用的硅试剂一般是中性或弱酸性，甚至还可以加入酸降低反应体系的碱性，抑制碱性敏感底物或产物的分解，增加了官能团的耐受性，使得碱性敏感底物或产物的兼容性大大增加，进而拓宽了snar反应的底物应用范围，对于底物的适用性更广，极大降低了成本；同时能保证反应的收率更高，更适合工艺大生产。
12、本申请在具体的实施方式中，取代基具体表示含义为：“烷基”是指直链或支链脂族烃基团；“卤代烷基”是指烷基中一个或者多个氢原子被卤素原子取代，“卤素原子”是指氟、氯、溴和碘；“杂烷基”是指直链或支链烷基，其中一个或者多个碳被杂原子取代，“杂原子”指s、o和n原子；“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环或螺环的碳环；“环烯基”是指非芳香性单环或多环环系，其中至少含有一个碳-碳双键且每环有5-10个碳原子；“杂环烷基”是指至少含有一个杂原子的环烷基；“芳基”表示可被任选取代的单环或稠多环、芳香族的碳环；“杂芳基”指含有芳环的基团，其在芳环的环原子中具有一或多个杂原子。
13、优选地，所述硅试剂选自六甲基环三硅氧烷、三乙基硅烷、三甲基苯硅烷、六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷、1,1,3,3-四甲基二硅氧烷、六甲基二硅氧烷、叔丁氧基三甲基硅烷、硅酸四乙酯中的任意一种。
14、优选地，所述氟代物选自4-氟代沙利度胺、5-氟代沙利度胺、5-氟代泊马度胺、6-氟代泊马度胺、7-氟代泊马度胺、4-氟代来那度胺、5-氟代来那度胺中的任意一种。
15、优选地，所述有机胺的结构通式为式(3)所示：
16、
17、其中，r1、r2分别独立地选自氢、取代或未取代的烷基，r1、r2不能同时为h，r1与r2可以互相连接成环，所述取代的烷基中，取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、卤代烯基、环烯基、芳基、卤代芳基、杂芳基中的任意一种或多种。
18、优选地，所述有机胺选自哌啶、苄胺、n-boc-哌嗪、环己胺、乙醇胺、正戊胺中的任意一种。
19、本申请在有机胺的选择中，申请人发现当n原子的相邻碳原子为饱和碳时，对应的胺类化合物亲核活性才足以使得反应收率达到理想状态。
20、优选地，所述有机溶剂选自dmso、dmf、thf、nmp、dmac、环丁砜、二氧六环中的任意一种。
21、优选地，所述氟代物、有机胺、硅试剂的摩尔比为1：(1.3-1.8)：(1.4-2.5)。
22、在一个具体的实施方案中，所述氟代物、有机胺、硅试剂的摩尔比可以为1：1：1、1：1：1.4、1：1：2.0、1：1：2.5、1：1：3.0、1：1.5：1、1：1.5：1.4、1：1.5：2.0、1：1.5：2.5、1：1.5：3.0、1：2：1、1：2：1.4、1：2：2.0、1：2：2.5、1：2：3.0。
23、在一些具体的实施方案中，所述氟代物、有机胺、硅试剂的摩尔比还可以为1：1：(1-1.4)、1：1：(1-2.0)、1：1：(1-2.5)、1：1：(1.4-2.0)、1：1：(1.4-3.0)、1：1：(2.0-3.0)、1：1：(2.0-2.5)、1：1：(2.5-3.0)、1：(1.3-1.8)：1、1：(1.3-1.8)：1.4、1：(1.3-1.8)：2.0、1：(1.3-1.8)：2.5、1：(1.3-1.8)：3.0、1：(1.3-1.8)：1、1：(1.3-1.8)：1.4、1：(1.3-1.8)：2.0、1：(1.3-1.8)：2.5、1：(1.3-1.8)：3.0。
24、经过试验分析可知，本申请通过控制氟本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述度胺衍生物的结构通式为式(1)所示；具体包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述硅试剂选自六甲基环三硅氧烷、三乙基硅烷、三甲基苯硅烷、六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷、1,1,3,3-四甲基二硅氧烷、六甲基二硅氧烷、叔丁氧基三甲基硅烷、硅酸四乙酯中的任意一种。
3.根据权利要求1所述度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述氟代物选自4-氟代沙利度胺、5-氟代沙利度胺、5-氟代泊马度胺、6-氟代泊马度胺、7-氟代泊马度胺、4-氟代来那度胺、5-氟代来那度胺中的任意一种。
4.根据权利要求1所述度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机胺的结构通式为式(3)所示：
5.根据权利要求4所述度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机胺选自哌啶、苄胺、N-Boc-哌嗪、环己胺、乙醇胺、正戊胺中的任意一种。
6.根据权利要求1所述度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自DMSO、DMF、THF、NMP、DMAc、环丁砜、二氧六环中的任意一种。>
7.根据权利要求1所述度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述氟代物、有机胺、硅试剂的摩尔比为1：(1.3-1.8)：(1.4-2.5)。
8.根据权利要求1所述度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为70-150℃。
...【技术特征摘要】
1.一种度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述度胺衍生物的结构通式为式(1)所示；具体包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述硅试剂选自六甲基环三硅氧烷、三乙基硅烷、三甲基苯硅烷、六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷、1,1,3,3-四甲基二硅氧烷、六甲基二硅氧烷、叔丁氧基三甲基硅烷、硅酸四乙酯中的任意一种。
3.根据权利要求1所述度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述氟代物选自4-氟代沙利度胺、5-氟代沙利度胺、5-氟代泊马度胺、6-氟代泊马度胺、7-氟代泊马度胺、4-氟代来那度胺、5-氟代来那度胺中的任意一种。
4.根据权利要求1所述度胺衍生物的...
【专利技术属性】
技术研发人员：方国胜，查瑞，唐志勇，郁光亮，钟凯，
申请(专利权)人：康龙化成北京新药技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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