On-DNA-γ-羟基胺类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了On

【技术实现步骤摘要】
On
‑
DNA
‑
γ
‑
羟基胺类化合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于基因编码化合物库构建领域，具体涉及一种On
‑
DNA
‑
γ
‑
羟基胺类化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]经过许多年的应用、发展与完善，高通量筛选已经建立起了高度自动化、完善的筛选流程，以及与之相伴的提升的化学分子库的质量和增长的化合物数量，是国际上主流的药物研发公司获得标靶蛋白的先导化合物的重要途经。但是，基于单个分子的传统高通量筛选存在化合物库数量有限、筛选周期较长、成本高等缺点，越来越不能满足新药研发的需求。
[0003]Brenner和Lerner于1992年创造性地提出可以使用基因编码化合物库技术(DELT)来进行生物活性化合物筛选的方法。DELT的原理是用不同特定序列的基因片段来标记反应过程中的每一个小分子化合物，用组合化学的策略，通过使用拆分、合并(split and pool)的方法，利用有限的成本和时间，大量合成百万级至百亿级连接有特定基因序列的化合物文库。然后将所得化合物的混合物与蛋白质靶标一起孵育，通过洗去没有与蛋白质靶标结合的化合物而达到物理分离并找到具有高结合亲和力的化合物。孵育靶标蛋白质所需的基因编码化合物库只需极其小的剂量规模(微克级)，而且可以在很短时间内(比如1天内)进行。同时，DELT技术还可以轻松地在不同条件下进行多项筛选实验。DNA编码的化合物库(DELs)目前已成为发现新的蛋白配体的普遍方法(1.Goodnow,R.A.；Dumelin,C.E.；Keefe,A.D.DNA
‑
encoded chemistry:Enabling the deeper sampling ofchemical space.Nat.Rev.Drug Discov.2016；2.Neri,D.；Lerner,R.A.DNA
‑
Encoded Chemical Libraries:A Selection System Based on Endowing OrganicCompounds with Amplifiable Information.Annu.Rev.Biochem.2018,87,479
–
502)。与传统化学相比，通过高通量筛选，DELs在成本、产出以及构建更大的化学空间上具有很大的优势，极大地增加了化合物库的数量和多样性。
[0004]为了进一步提升化合物库的化学空间，基因编码化合物库技术目前最主要的工作之一是开展在DNA上能够适用的化学反应(简称On
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DNA化学反应)的开发。目前已经有一些On
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DNA化学反应被报道。例如上海药明康德新药开发有限公司(申请号为CN201910609569.0的中国专利申请)公开了一种通过Suzuki偶联反应得到On
‑
DNA芳烃化合物的方法：以On
‑
DNA芳基卤代物为底物，在Pd催化剂、配体和碱的存在下，与有机三氟硼酸钾试剂反应制得On
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DNA芳烃化合物。该方法增加了On
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DNA芳基卤代物的DNA编码化合物库的多样性，反应产率高，底物普适性广，条件温和，操作方便，适合于多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。成都先导药物开发股份有限公司(申请号为CN201910590679.7的中国专利申请)公开了一种合成On
‑
DNA芳基苄位取代类化合物的方法，该方法以On
‑
DNA醛类化合物为原料，与吲哚在碱性条件下反应生成On
‑
DNA吲哚醇类化合物，然后将On
‑
DNA吲哚醇类化合物在酸性条件下被1,4
‑
二氢
‑
2,6
‑
二甲基
‑
3,5
‑
吡啶二甲酸二乙酯还原成吲哚烷基化
类化合物。能够在基因编码化合物库上实现的化学反应的种类越多，条件越丰富，在进行基因编码化合物库的设计和和合成时选择才越多，得到的化合物库的多样性也会越丰富。但是，目前公开报道的On
‑
DNA化学反应种类仍然有限，还无法满足开发先导化合物发现的广泛需求。
[0005]γ
‑
羟基胺类化合物是一种具有γ
‑
羟基胺结构的化合物，研究发现，γ
‑
羟基胺类化合物具有多种生物活性。例如，百时美施贵宝公司研发的化合物1具有治疗关节炎的作用(US2004063698)，意大利博洛尼亚大学(Universita di Bologna)研发的化合物2具有治疗阿尔茨海默氏症的的作用。印度中央药物研究所(Central Drug Research Institute:CDRI)研发的化合物3具有抗血栓的作用(Bioorg Med Chem 2004,12(9):2059)。
[0006][0007]目前合成γ
‑
羟基胺类小分子化合物的方法主要是醛和烯烃在DABCO作为碱，室温条件下反应30分钟得到贝利斯
‑
希尔曼加合物(DOI:10.1055/s
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2001
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10815)，之后再与胺在甲醇溶剂中反应过夜得到γ
‑
羟基胺类小分子化合物(DOI:10.1016/j.bmc.2004.02.023)。也有文献报道通过烯烃醇和胺在重金属催化剂作用下，磷酸钾作碱，异丙醇作为溶剂，氮气保护下合成γ
‑
羟基胺类小分子化合物(DOI:10.1002/anie.202202972)。
[0008]但是，目前还未见在DNA上构建γ
‑
羟基胺类基因编码化合物的报道。因为DNA必须在一定比例的水相中、pH、温度、金属离子浓度和无机盐浓度等条件下才能保持稳定，而且应用于DNA编码化合物库构建的反应需要具有较高的收率才能使之应用于基因编码库的合成中。因此，开发出一种对DNA损伤小、收率高的合成On
‑
DNA
‑
γ
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羟基胺类化合物的方法是有一定的挑战性、也具有重要意义。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种On
‑
DNA
‑
γ
‑
羟基胺类化合物及其制备方法。
[0010]本专利技术提供了式I所示On
‑
DNA
‑
γ
‑
羟基胺类化合物：
[0011][0012]其中，DNA为单链或双链的核苷酸链；
[0013]X为连接单元；
[0014]L为未被取代或被一个或两个以上R
L
取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳
基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、C
1～6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示On
‑
DNA
‑
γ
‑
羟基胺类化合物：其中，DNA为单链或双链的核苷酸链；X为连接单元；L为未被取代或被一个或两个以上R
L
取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、C
1～6
亚烷基、C
2～6
亚烯基、C
2～6
亚炔基；R
L
各自独立地选自卤素、卤代或未卤代的C
1～6
烷基、卤代或未卤代的C
1～6
烷氧基、巯基、羧基、酯基、酰胺、氰基或羟基；R
a
选自COOR
a1
、C
1～6
烷基、C
1～6
烷氧基、氰基；R
a1
选自C
1～6
烷基；R
b
选自氢、未被取代或被一个或两个以上R
b1
取代的以下基因：C1～
12
烷基、C1～6烷基氧、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、5～6元芳基、5～6元杂芳基、苄基；R
b1
各自独立地选自卤素、酯基、氰基、NR4R5、取代或未取代的5～6元芳基、取代或未取代的5～6元杂芳基、卤代或未卤代的C1～6烷氧基、卤代或未卤代的C1～
12
烷基；所述芳基、杂芳基的取代基选自C1～
12
烷基、C1～6烷基氧、卤素、氰基；R
c
选自未被取代或被一个或两个以上R
c1
取代的以下基因：C1～
12
烷基、C1～6烷基氧、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、5～6元芳基、5～6元杂芳基、苄基；R
c1
各自独立地选自卤素、酯基、氰基、NR4R5、取代或未取代的5～6元芳基、取代或未取代的5～6元杂芳基、卤代或未卤代的C1～6烷氧基、卤代或未卤代的C1～
12
烷基；所述芳基、杂芳基的取代基选自C1～
12
烷基、C1～6烷基氧、卤素、氰基；R4选自氢、C1～
12
烷基；R5选自氢、C1～
12
烷基；或者R
b
、R
c
连接成未被取代或被一个或两个以上R
d1
取代的3～10元饱和杂环基、5～10元杂芳基；R
d1
各自独立地选自取代或未取代的C1～
12
烷基、C1～6烷氧基、卤素、3～8元饱和环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、COOR
d2
；R
d2
选自C
1～6
烷基。2.根据权利要求1所述的On
‑
DNA
‑
γ
‑
羟基胺类化合物，其特征在于：所述On
‑
DNA
‑
γ
‑
羟基胺类化合物的结构如式I
‑
1所示：
其中，DNA为单链或双链的核苷酸链；X为连接单元；X选自N(H)C(O)(CH2CH2O)
m
(CH2)
n
N(H)C(O)；m选自1～4的整数；n选自1～2的整数；R0选自氢、卤素、C
1～3
烷基、C
1～3
烷氧基；R1选自未被取代或被一个或两个取代基取代的以下基因：C1～
12
烷基、C1～6烷基氧、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、5～6元芳基、5～6元杂芳基；所述取代基选自卤素、NR4R5、酯基、氰基、取代或未取代的5～6元芳基、取代或未取代的5～6元杂芳基、卤代或未卤代的C1～6烷氧基、卤代或未卤代的C1～
12
烷基；R4选自氢、C1～6烷基，R5选自氢、C1～6烷基；所述芳基、杂芳基的取代基选自C1～
12
烷基、C1～6烷基氧、卤素、氰基。3.根据权利要求1所述的On
‑
DNA
‑
γ
‑
羟基胺类化合物，其特征在于：所述On
‑
DNA
‑
γ
‑
羟基胺类化合物的结构如式I
‑
2所示：其中，DNA为单链或双链的核苷酸链；X为连接单元；X选自N(H)C(O)(CH2CH2O)
m
(CH2)
n
N(H)C(O)；m选自1～4的整数；n选自1～2的整数；R0选自氢、卤素、C
1～3
烷基、C
1～3
烷氧基；R2、R3各自独立地选自未被取代或被一个或两个取代基取代的以下基因：C1～
12
烷基、苄基；所述取代基选自卤素、NR4R5、氰基、取代或未取代的5～6元芳基、卤代或未卤代的C1～6烷氧基、卤代或未卤代的C1～
12
烷基；R4选自氢、C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛丽俊，胡允金，刘伟杰，张洁，张换青，陈俊云，李淑，杨珂新，
申请(专利权)人：康龙化成北京新药技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：